米哚妥林是一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种激酶，包括原癌基因c-Kit（KIT）、血小板衍生生长因子（PDGFR）-α/-β、蛋白激酶C（ PKC）、脾相关酪氨酸激酶（SYK）、细胞Src激酶（SRC）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1 / -2，起初作为星形孢菌素的替代化合物开发用于抑制PKC。米哚妥林的抗AML活性首次是在2002年的一项药物筛选中发现的，Weisberg等人发现米哚妥林的可以在FLT3突变的Ba / F3白血病细胞和小鼠模型中诱导细胞G1期停滞和细胞凋亡。在随后的研究中，Grundler等人证明了米哚妥林可以抑制FLT3-ITD编码的蛋白，该蛋白被认为是AML中最常见和最具危险性的突变之一。

　　在一项RATIFY III期随机临床试验（针对年龄小于60岁且存在FLT3突变的急性髓系白血病[acute myeloid leukemia, AML]患者的随机试验）中，多激酶抑制剂米哚妥林显著改善了18-59岁FLT3突变的AML患者的总生存期与无事件生存期。然而，米哚妥林组中只有59%的患者达到了方案指定的完全缓解（complete remission, CR），且几乎一半的患者出现了CR后复发。为了探索耐药的潜在机制，研究人员研究了FLT3-内部串联重复（internal tandem duplications, ITD）阳性AML患者的克隆进化模式，这些患者曾参加了RATIFY试验或参加了德国-奥地利急性髓系白血病16-10研究组试验，并接受了米哚妥林治疗。

　　为此，研究人员使用基于Genescan的常规FLT3-ITD测序和全外显子组测序，分析了初诊时和难治复发时的54例患者样本。在疾病耐药或进展时，近一半的患者（46%）转为FLT3-ITD阴性，但发生了信号通路（如MAPK）突变，从而获得了新的增殖优势。在保持FLT3-ITD阳性的患者中，发现有11%的患者疾病的潜在驱动因素是抗ITD克隆。在32%的患者中未观察到FLT3-ITD突变转化，表明发生了FLT3抑制旁路的耐药机制或由于药量不足而没有达到米哚妥林的抑制活性。综上所述，研究人员的研究为FLT3-ITD突变的AML患者在米哚妥林联合强化疗治疗下的克隆进展和耐药机制提供了新的见解。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：米哚妥林/雷德帕斯(MIDOSTAURIN)治疗急性髓系白血病可延长患者的生存期？

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