胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，根据解剖部位，胆管癌可分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）、远端胆管癌（dCCA）。肝内胆管癌发病率约占原发性肝脏恶性肿瘤的15~20%，且呈上升趋势。虽然手术是唯一具有治愈潜力的治疗方式，但是大部分肝内胆管癌患者初次就诊时常伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会。即使有幸采取根治性切除手术，患者的复发率仍较高，不能手术切除或晚期胆管癌患者目前已有的系统治疗疗效较差，标准治疗（顺铂联合吉西他滨的化疗方案）被推荐为晚期胆管癌的一线治疗方案，客观缓解率（ORR）为15~26%，且常发生耐药。因此，开发合适的靶向、免疫药物及疗法成为解决胆管癌患者的重中之重。

　　有研究表明，在胆管癌中约有40%的患者存在潜在的可靶向性的基因突变，具有靶向治疗的可能。胆管癌患者主要突变基因有KRAS、BRAF、FGFR2、IDH1/2等，其中较为重要的是FGFR2突变。2022年4月6日，信达生物公司的FGFR 1/2/3抑制剂佩米替尼片（培美替尼）已获国家药品监督管理局批准上市，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。这一振奋人心的消息意味着国内第一款专门治疗胆管癌的靶向药终于来了！

　　2021年9月最新公布的培美替尼在中国晚期胆管癌人群的2期研究结果显示：在30例可评估的患者中，15例患者达到疾病缓解，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为100%。此外，培美替尼也表现出了良好的安全性。其实早在2020年4月17日，FDA就加速批准Incyte公司Pemazyre（培美替尼），用于治疗既往接受过治疗的携带成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，批准时间比预定的5月30日审批日期提前了一个半月，这也是FDA批准的首个胆管癌靶向疗法。

　　成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成（新血管的形成）中发挥着重要作用。FGFR基因融合/重排、易位和扩增极可能导致多种癌症的发生。在胆管癌中，目前的研究已证实FGFR2基因融合/重排可促进肿瘤的发生和发展，靶向FGFR2对存在此类FGFR2变异的胆管癌具有明显的治疗作用。

　　培美替尼是针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，在既往临床研究中已证实该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。此药二线治疗胆管癌患者的有效率ORR达35.5%，疾病控制率DCR为82%，成为胆管癌历史上第一个靶向药物！具有划时代的意义！

　　靶向FGFR的药物培美替尼在前期FGFR2基因融合或重排胆管癌患者中的临床研究显示，该靶向药物对晚期胆管癌患者具有显着的疗效，且安全性好。该研究共纳入146例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，分为3个队列：A是FGFR2融合/重排（107例），B是其他FGFR突变（20例），C是非FGFR突变（18例），1例患者未定。所有患者均接受培美替尼治疗（13.5mg，每天1次，用2周歇1周）。

　　结果显示，A组客观缓解率（ORR）为35.5%，其中3例（2.8%）患者完全缓解（CR），35例（32.7%）患者部分缓解（PR），50例（46.7%）患者疾病稳定，疾病控制率为82%。B组和C组的ORR为0%。相比其他两个队列，队列A的患者对药物有效响应的比例大很多，有效时间也长得多。A组的DOR中位数为7.5个月，PFS和OS中位数分别为6.9和21.1个月。相比其他两个队列，生存期得到大幅度延长，意味着的患者用培美替尼治疗效果非常不错。

　　在安全性方面，培美替尼最常见（≥20%）的不良反应包括电解质紊乱（高磷血症和低磷血症）、脱发、腹泻、指甲毒性、疲劳、消化不良（味觉失灵）等，其不良事件的发生率和其他选择性FGFR抑制剂类似，整体上耐受性好，毒副作用可控。

　　FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以“自给自足”的方式维持生长，所以FGFRs成为肿瘤治疗的新靶点。临床数据显示，胆道癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：培美替尼/培米替尼在多种FGFR重排和/或突变的癌症中有显着效果？

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