BCR-ABL1激酶结构域突变是Ph+ ALL患者复发的主要机制。普纳替尼(Ponatinib)是对激酶有广谱抑制作用的第三代TKI,对大多数已知的BCR-ABL1突变具有活性,并且是对T315I突变有活性的TKI。已有研究证明,Ponatinib联合化疗一线治疗在复发/难治性Ph+ ALL患者中显示出了很好的疗效。基于此,有研究者开展了普纳替尼联合强的松一线治疗≥60岁和unfit患者的临床研究。
INCB84344-201研究(先前为GIMEMA LAL 1811;NCT01641107)是一项由意大利23个研究中心开展的II期、开放标签、单臂临床研究。纳入标准:符合WHO分类的新发Ph+ ALL;无慢性髓系白血病(CML)病史;≥60岁或≥18岁unfit患者;Karnofsky功能状态评分>50%或美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分≤2分;各器官功能良好。患者接受7-14天的类固醇预处理,具体为口服剂量递增的强的松,每日40-60mg/m2。GIMEMA中心实验室检测患者BCR-ABL1融合基因的转录情况。预处理后,患者接受口服普纳替尼45mg/d,共8个疗程(1疗程6周),该过程为研究的核心阶段。患者从第1天至第21天每天接受60mg/m2强的松,然后逐渐减量并于第29天停药。
主要终点为在治疗6个月时完全血液学缓解(CHR)率,CHR定义为骨髓原始细胞<5%;外周血无原始细胞且血细胞正常分化,中性粒细胞>1.5x109/L,血小板>100x109/L;无白血病髓外受累。次要终点为6、12、24、36和48周的CHR率;完全细胞遗传学缓解(CCR)率;CCR持续时间;完全分子学缓解(CMR)率和主要分子学缓解(MMR)率;CMR持续时间;无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)。
在纳入的44例患者中,42例患者(95.5%)在治疗期间任意时间达到了CHR;2例患者在CHR评估前死亡,其中1例在第6天死于肺部感染(发病第26天),1例患者于严重中性粒细胞减少的第47天死于双侧肺炎,该2例死亡事件被认定与治疗药物无关。对于主要终点事件,第24周时,38例患者(86.4%)达到CHR;对于次要终点事件,第24周时,24例患者(54.5%)达到CCR,18例患者(40.9%)达到CMR,14例患者(31.8%)达到MMR;
CHR中位持续时间未达到(95%CI 20.7-不可评估[NE])。34例患者(77.3%)在治疗期间至少达到了一次CCR,36例(81.8%)至少达到了一次CMR。CCR和CMR的中位持续时间分别为未达到(95%CI 21.91-NE)和11.6个月(95%CI 4.53-20.90)。6例患者(14.3%)在普纳替尼最后一剂之前或之后30天内出现了复发。数据截止时,中位EFS为14.31个月(95%CI 9.30-22.31),中位OS未达到(95%CI 25.82-NE)。
关于普纳替尼最常见的任何级别治疗期间出现的不良事件(TEAE)包括:皮疹(n=16;36.4%)、虚弱(n=10;22.7%)、丙氨酸氨基转移酶升高(n=7;15.9%)、红疹(n=7;15.9%)、和γ-谷氨酰转移酶升高(n=7;15.9%)。20例患者(45.5%)经历了严重不良事件(SAE)。最常见的SAE是急性冠状动脉综合征(n=3;6.8%)、动脉闭塞性疾病(n=2;4.5%)、心房颤动(n=2;4.5%)、心力衰竭(n=2;4.5%)和肺炎(n=2;4.5%)。心脏相关和血管相关TEAE的发生率分别为29.5%(≥3级,18.2%)和27.3%(≥3级,15.9%)。TEAE导致19例患者(43.2%)剂量减少,19例患者(43.2%)剂量中断,12例患者(27.3%)停药。5例患者出现致命性TEAE。20例患者(45.5%)出现死亡,死因包括:ALL进展(n=8);肺炎(n=2);心血管疾病(n=2);肺部感染(n=1);出现呼吸衰竭的支气管肺曲霉菌病(n=1);感染性休克(n=1)和猝死(n=1)。1例患者的主要死亡原因无法鉴别,3例患者的死亡原因未记录。
先前在年轻fit患者中的研究结合该研究结果,表明普纳替尼Ponatinib是一种适用于不同Ph+ ALL新发患者人群的TKI。对于老年人和unfit患者而言,尽管需要考虑使用较低剂量的普纳替尼来减少毒性,Ponatinib与强的松的联合方案似乎是一个不错的治疗选择。从安全性分析结果来看,普纳替尼的具体使用情况需要根据患者个体的心血管风险进行调整。总之,普纳替尼联合强的松治疗方案在几乎没有替代方案选择的老年和unfit患者中是有前景的。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)联合传统化疗治疗白血病的有效剂量是多少?