阿帕他胺是AR抑制药,直接与雄激素的配体区结合。抑制AR核转位,与前列腺癌细胞的DNA链结合,阻止雄激素介导13种内源性基因组,包括PSA和跨膜丝氨酸蛋白酶(transmembrane protease serines,TMPRSSs),在前列腺癌细胞系对AR过度表达的基因转录。阿帕他胺也能削弱AR的核定位及前列腺癌细胞与DNA结合。主要代谢物N-脱甲基-阿帕他胺(ARN000308)是药效较弱的AR抑制药,在体外受体转录试验,其活性仅为阿帕他胺的三分之一。在CRPC小鼠异种移植物模型试验中,喂饲阿帕他胺10 mg·kg-1·d-1,能抑制肿瘤细胞的增殖,增加细胞凋亡,缩小肿瘤体积

　　SPARTAN是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、注册III期试验，共入组了1207例nmCRPC患者，这些患者接受持续雄激素剥夺疗法(ADT)但前列腺特异性抗原(PSA)水平迅速升高(PSA加倍时间≤10个月)，研究评估了阿帕他胺Apalutamide联合ADT的疗效和安全性，并与安慰剂联合ADT进行了对比。研究中，患者以2:1的比例随机分配，接受每日一次口服Apalutamide(240 mg)治疗(N=806)或接受安慰剂每日一次治疗(N=401)，同时维持ADT治疗。

　　之前公布的数据显示，研究达到了无转移生存期(MFS)主要终点：与安慰剂+ADT组相比，阿帕他胺+ADT组中位MFS显著延长了2年以上(40.51个月 vs 16.20个月;差异=24.31个月)、发生远处转移或死亡风险显著降低了72%(HR=0.28;95%CI:0.23-0.35.p<0.0001)。在最后的MFS分析时，OS数据还不成熟。此次公布的最终分析显示：与安慰剂+ADT组相比，Apalutamide+ADT组中位总生存期(OS)延长了14个月(中位OS：73.9个月 vs 59.9个月)、死亡风险显著降低22%(HR=0.78.p=0.016[统计学显著性要求：p<0.046])。

　　之前，在研究达到MFS主要终点后，SPARTAN研究被揭盲，安慰剂组患者被允许交叉至阿帕他胺治疗。尽管有76例(19%)安慰剂患者交叉至Apalutamide治疗，但OS结果仍达到了统计学显著差异。对安慰剂组中患者交叉进行调整后，Apalutamide+ADT在中位OS方面的治疗益处超过安慰剂+ADT，两组之间的差异扩大至21个月(中位OS：73.9个月 vs 52.8个月;HR=0.69.p=0.0002)。此外，与安慰剂+ADT相比，Apalutamide+ADT显著延迟了患者进行细胞毒性化疗的时间(HR=0.63;p=0.0002)。

　　结合初步分析的数据，SPARTAN研究达研究满足了全部主要、次要、探索性终点。研究的主要终点是MFS;次要终点是转移时间、无进展生存期(PFS)、症状进展时间、OS、启动细胞毒性化疗时间;探索终点是第二次无进展生存期(PFS2)、前列腺特异性抗原(PSA)反应、PSA进展风险。

　　中位治疗持续时间方面，阿帕他胺+ADT组是安慰剂+ADT组的近3倍(33个月 vs 12个月)。特别关注的3/4级治疗中出现的不良事件(TEAE)为皮疹(5.2%)、骨折(4.9%)、跌倒(2.7%)、缺血性心脏病(2.6%)、甲状腺功能减退(0%)、癫痫发作(0%)。Apalutamide的安全性和耐受性与之前报道的一致。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿帕鲁胺/阿帕他胺(APALUTAMIDE)治疗转移性激素敏感性前列腺癌研究数据

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