盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)可降低射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)患者的HF住院率和死亡率。在HFrEF患者中钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的应用研究表明，无论是否使用MRA治疗，SGLT2抑制剂都是有效的，并且可以降低高钾血症的发生率和MRA停药率。先前的试验分析显示，MRAs有益于降低射血分数保留的心力衰竭(HFpHF)患者的HF住院率，但SGLT2抑制剂对有MRAs治疗背景的HFpHF患者的影响尚未报道。本研究旨在EMPEROR-Preserved试验的二次分析中评估恩格列净(empagliflozin)对有MRA治疗背景的HFpEF患者的疗效，以及恩格列净是否影响随机分组后MRAs的处方和高钾血症的发生率。

　　EMPEROR-Preserved是一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的III期试验，主要纳入标准：成年慢性HF患者、纽约心脏协会(NYHA)心功能II-IV级症状至少3个月、左心室射血分数(LVEF)>40%且既往在稳定条件下测量从未≤40%、NT-proBNP水平升高（合并房颤者>900 pg/mL，无房颤者>300 pg/mL）、有结构性心脏病的证据（左心室肥大或左心房大小）或12个月内有HF住院记录。

　　除了常规治疗外，以双盲方式患者随机接受(1:1)安慰剂或恩格列净(10 mg/d)。主要终点是心血管(CV)死亡和HF住院的复合终点，以事件首次发生时间进行分析。第一次要终点是所有HF住院（包括首次和复发事件）。第二次要终点是治疗期间估算肾小球滤过率(eGFR)变化的斜率。其他分析包括主要终点的各个组成部分和全因死亡率、堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)评估的与健康相关的生活质量(HR-QoL)，以及MRA的启用和终止。

　　共纳入5988例患者，其中2244例(37.5%)在基线时使用MRAs。与未使用MRAs患者相比，使用MRAs患者中，LVEF<50%的患者比例较高(41.2% vs 28.3%)，基线血钾水平相似(4.6 mmol/L vs 4.5 mmol/L)，平均eGFR相似(60.7 mL/min/1.73 m2 vs 60.6 mL/min/1.73 m2)。在安慰剂组的患者中，未使用MRA患者的事件发生率低于使用MRA患者（主要复合终点8.2 vs 9.4，首次HF住院5.6 vs 6.6，CV死亡3.7 vs 4.0，全因死亡6.4 vs 7.1次/100人年）。

　　在未使用MRA患者与使用患者之间，恩格列净在减少主要结局事件（P相互作用=0.22）、扩展终点事件（主要终点中加入因HF恶化就诊和使用静脉利尿剂）（P相互作用=0.12）和CV死亡事件（P相互作用=0.66）的发生，以及对eGFR下降幅度的影响（P相互作用=0.23）和第52周时KCCQ临床总评分较基线改善>5分（P相互作用=0.37）等方面，均没有统计学差异。但与使用MRA患者相比，恩格列净在未使用MRA患者中减少了所有HF住院事件的发生（HR:0.60 [95%CI:0.47-0.77] vs HR:0.90 [95%CI:0.68-1.19]；P相互作用=0.038）；未使用MRA患者首次HF住院的HR为0.60(95%CI:0.49-0.75)，使用MRA患者首次HF住院的HR为0.86(95%CI:0.68-1.09)（P相互作用=0.032）。

　　在整个随访期间，使用恩格列净并未明显改变MRA的启用或终止（MRA启用HR:0.88[95%CI:0.74-1.04；P=0.14]；MRA终止HR:0.87[95%CI:0.73-1.04；P=0.12]）。随机化前，使用MRA患者的高钾血症事件发生率几乎是未使用MRA患者的两倍。试验期间，无论是否使用MRA，恩格列净都降低高钾血症或启用钾结合剂的风险，无论如何界定高钾血症：1)启用钾结合剂或研究者报告的高钾血症（P相互作用=0.29）；2)血清钾>5.5 mmol/L或启用钾结合剂（P相互作用=0.10）；3)血清钾>6.0 mmol/L或启用钾结合剂（P相互作用=0.71），均没有统计学差异。

　　LVEF亚组的补充分析中，恩格列净在使用MRA患者和未使用患者之间治疗效果差异主要见于LVEF≥50%亚组，主要终点事件（P相互作用=0.12）和所有HF住院发生（P相互作用=0.009）均有统计学差异；容量超负荷状态的补充分析中，恩格列净在使用MRA患者和未使用患者之间治疗效果差异主要见于容量超负荷患者亚组，其中减少所有HF住院的效果在未使用MRA患者中更显着（P相互作用=0.046），在主要结局（P相互作用=0.53）和首次HF住院（P相互作用=0.11）方面未观察到统计学差异。

　　无论患者是否使用MRA，恩格列净对减少其主要结局的获益方面没有统计学差异。但在未使用MRA患者中，恩格列净减少首次和复发性HF住院的效果更为明显。另外，无论基线时是否使用MRA，恩格列净都可减少高钾血症和使用钾结合剂的风险，此结果具有重要的临床意义。

　　本研究具有一定的局限性，首先，使用MRA处方是由专业人员决定且非随机化，因此，使用与未使用MRA患者和在许多基线特征方面有所不同。其次，研究中的P值并没有进行多重比较校正，研究结果应被认为是探索性的。最后，由于亚组内MRA使用患者数量较少，射血分数和容量超负荷亚组的分析更为有限，应谨慎解读这些发现。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩格列净/欧唐静(JARDIANCE)治疗射血分数保留的心力衰竭效果怎么样？

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