费城染色体（Ph）阳性是急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者中最常见的细胞遗传学异常，在ALL成人患者中发生率高达40%，在≥50岁的患者中发生率约为50%。在过去的15年中，由于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的引入，Ph+ ALL患者的治疗选择得到拓展。TKI已成功联合低剂量化疗或标准化疗用于适合化疗（fit）的患者，且能够序贯移植治疗。有研究表明，伊马替尼联合类固醇诱导治疗，序贯伊马替尼联合化疗及干细胞移植（SCT），能够使Ph+ ALL成人患者总生存（OS）率达到49%，以及5年无病生存（DFS）率达到46%。先前的GIMEMA研究探索了TKI联合类固醇作为全身化疗的替代方案的疗效。这些研究结果证明，上述方案联合中枢神经系统（CNS）的预防性鞘内化疗，适用于老年和不适合强化化疗的unfit患者。总之，Ph+ ALL的发病率随着年龄的增长而增加，提高Ph+ ALL老年和unfit患者的生存率至关重要。
BCR-ABL1激酶结构域突变是Ph+ ALL患者复发的主要机制。普纳替尼是对激酶有广谱抑制作用的第三代TKI，对大多数已知的BCR-ABL1突变具有活性，并且是对T315I突变有活性的TKI。已有研究证明，普纳替尼联合化疗一线治疗在复发/难治性Ph+ ALL患者中显示出了很好的疗效。基于此，有研究者开展了普纳替尼联合强的松一线治疗≥60岁和unfit患者的临床研究。
INCB84344-201研究（先前为GIMEMA LAL 1811；NCT01641107）是一项由意大利23个研究中心开展的II期、开放标签、单臂临床研究。纳入标准：符合WHO分类的新发Ph+ ALL；无慢性髓系白血病（CML）病史；≥60岁或≥18岁unfit患者；Karnofsky功能状态评分＞50%或美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2分；各器官功能良好。患者接受7-14天的类固醇预处理，具体为口服剂量递增的强的松，每日40-60mg/m2。GIMEMA中心实验室检测患者BCR-ABL1融合基因的转录情况。预处理后，患者接受口服普纳替尼 45mg/d，共8个疗程（1疗程6周），该过程为研究的核心阶段。患者从第1天至第21天每天接受60mg/m2强的松，然后逐渐减量并于第29天停药。在第8疗程后，如果研究者认为患者可能受益于继续治疗，则在研究扩展阶段继续予以普纳替尼。对于无脑膜受累临床细胞学证据的患者，每28天给予甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松鞘内注射。对于出现CNS疾病的患者，每周2次鞘内注射，直至脑脊液中原始细胞完全清除，然后每周1次鞘内注射，持续4周，4周治疗结束后每月1次。出现相应临床表现和指征时，研究者会向患者给予阿司匹林、抗感染治疗和输血治疗。
主要终点为在治疗6个月时完全血液学缓解（CHR）率，CHR定义为骨髓原始细胞＜5%；外周血无原始细胞且血细胞正常分化，中性粒细胞＞1.5x109/L，血小板＞100x109/L；无白血病髓外受累。次要终点为6、12、24、36和48周的CHR率；完全细胞遗传学缓解（CCR）率；CCR持续时间；完全分子学缓解（CMR）率和主要分子学缓解（MMR）率；CMR持续时间；无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。
研究共纳入了44例患者，有27例患者完成研究核心阶段进入到扩展阶段。数据截止日期为2020年4月24日。中位随访时间为34.9个月（范围0.19-61.54）。患者确诊时的中位年龄为66.5岁（范围26-85岁），其中35例患者（79.5%）≥60岁。38例患者（86.4%）基线时ECOG体能评分0-2。入组患者确诊时的中位白细胞计数为4.3x106/mL（范围0.33-115.9x106/mL）；1例患者的WBC为＞100x106/mL。基线时，6例患者（13.6%）出现了中枢神经系统疾病；33例患者的CNS受累呈阴性（75.0%）；5例患者的数据缺失（11.4%）。15例患者基线时接受了鞘内注射。
在纳入的44例患者中，42例患者（95.5%）在治疗期间任意时间达到了CHR；2例患者在CHR评估前死亡，其中1例在第6天死于肺部感染（发病第26天），1例患者于严重中性粒细胞减少的第47天死于双侧肺炎，该2例死亡事件被认定与治疗药物无关。对于主要终点事件，第24周时，38例患者（86.4%）达到CHR；对于次要终点事件，第24周时，24例患者（54.5%）达到CCR，18例患者（40.9%）达到CMR，14例患者（31.8%）达到MMR；
CHR中位持续时间未达到（95%CI 20.7-不可评估[NE]）。34例患者（77.3%）在治疗期间至少达到了一次CCR，36例（81.8%）至少达到了一次CMR。CCR和CMR的中位持续时间分别为未达到（95%CI 21.91-NE）和11.6个月（95%CI 4.53-20.90）。6例患者（14.3%）在普纳替尼最后一剂之前或之后30天内出现了复发。数据截止时，中位EFS为14.31个月（95%CI 9.30-22.31），中位OS未达到（95%CI 25.82-NE）。
最常见的任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）包括：皮疹（n=16；36.4%）、虚弱（n=10；22.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（n=7；15.9%）、红疹（n=7；15.9%）、和γ-谷氨酰转移酶升高（n=7；15.9%）。20例患者（45.5%）经历了严重不良事件（SAE）。最常见的SAE是急性冠状动脉综合征（n=3；6.8%）、动脉闭塞性疾病（n=2；4.5%）、心房颤动（n=2；4.5%）、心力衰竭（n=2；4.5%）和肺炎（n=2；4.5%）。心脏相关和血管相关TEAE的发生率分别为29.5%（≥3级，18.2%）和27.3%（≥3级，15.9%）。TEAE导致19例患者（43.2%）剂量减少，19例患者（43.2%）剂量中断，12例患者（27.3%）停药。5例患者出现致命性TEAE。20例患者（45.5%）出现死亡，死因包括：ALL进展（n=8）；肺炎（n=2）；心血管疾病（n=2）；肺部感染（n=1）；出现呼吸衰竭的支气管肺曲霉菌病（n=1）；感染性休克（n=1）和猝死（n=1）。1例患者的主要死亡原因无法鉴别，3例患者的死亡原因未记录。
先前在年轻fit患者中的研究结合该研究结果，表明普纳替尼是一种适用于不同Ph+ ALL新发患者人群的TKI。对于老年人和unfit患者而言，尽管需要考虑使用较低剂量的普纳替尼来减少毒性，普纳替尼与强的松的联合方案似乎是一个不错的治疗选择。从安全性分析结果来看，普纳替尼的具体使用情况需要根据患者个体的心血管风险进行调整。总之，普纳替尼联合强的松治疗方案在几乎没有替代方案选择的老年和unfit患者中是有前景的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：患者使用普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)有什么需要注意的？
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