胆管癌（CCA）占所有胃肠道肿瘤的3%，占所有肝癌的15%，同时具有较高的死亡率，占肝胆癌死亡人数的20%。胆管癌根据起源解剖部位进一步细分，包括肝内（10-20%）、肝外（50-60%）、肝门周围（50-60%）及远端（20-30%）。大多数肝内胆管癌（iCCA）患者被诊断为晚期，不适合进行手术切除。虽然治疗的主要重点是细胞毒性治疗，但由于诊断时的中位年龄约为70岁，临床医生提供治疗的能力可能受到体能状态（ECOG）的限制，且CCAs也具有高度异质性，经常导致化疗的耐药性及不良预后。

　　一例年长的男性iCCA患者，患者无法忍受标准的细胞毒疗法。该患者肿瘤的全基因组分析显示MET基因高度扩增，因此使用了卡马替尼（Capmatinib），这是一种高度有效和选择性的MET受体抑制剂。一名有椎管狭窄病史的77岁男子到医院接受L4-S1减压和融合手术。术后，患者被发现有黄疸，肝功能检查显示总胆红素和直接胆红素分别为6.4mg/dL和5.2 mg/dL.横断面成像显示肝脏浸润性肿块，大小为8.3cmx4.8cmx5.9cm,并伴有肝内胆道扩张。胸片上有可见的散在肺结节，疑似转移性疾病。

　　患者接受了内窥镜逆行胰胆管造影术（ERCP），并分别在右肝管和左肝管中放置了两个支架。胆道刷取物和CT引导下的肝脏活检显示低分化腺癌，支持iCCA的初步诊断。在肿瘤科门诊问诊时，唯一相关的家族史是患者的母亲，有胃癌病史，59岁时已经去世。对基因检测的选择进行了讨论，但患者选择推迟。进一步的病史显示，该患者是一名越战老兵，曾接触过橙剂。患者后来在石油行业工作。患者不吸烟，喝适量的酒（每天1-2杯），并且从未使用过娱乐性药物。在确定患者不适合手术后，开始接受吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇（Nab-paclitaxel）的系统治疗，患者在此方案中获得了疾病稳定的最佳客观反应。

　　在这个方案的过程中，由于治疗中出现的疲劳和血小板减少，有必要推迟治疗和减少剂量，血小板的最低值为每微升55,000个。最终，这些不良反应被判定是不可容忍的，并在治疗开始后8个月停止了细胞毒化疗的治疗。这促使临床医生进行全基因组分析，以考虑替代靶向治疗。肿瘤组织的基因组分析结果显示，免疫疗法的生物标志物微卫星稳定、低TMB (5mut/Mb)，此外，TERT启动子和TP53突变，CDK6、CUL4A和MET扩增，以及FGF14和IRS2扩增不明确。在可能的靶点中，MET被认为是一个有吸引力的靶向选择，因为现有的文献支持在MET扩增的肿瘤中使用小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。在讨论了可用的药物后，患者同意了卡马替尼的一项经验性试验。卡马替尼是一种TKI抑制剂，被批准用于治疗MET基因第14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　患者经过四周的停药，已经从急性毒性反应中恢复过来，重复成像显示肿瘤从8.9cm×7.4cm×8.4cm（仍在化疗期间，图像未显示）扩大到9.4cm×6.9cm×9.7cm.患者开始服用卡马替尼，每天两次一次400mg,这个剂量的耐受性很好。3个月后的间隔成像显示肝脏部分得到缓解，体积减小至6.0cmx3.9cmx7.1cm.由于厌食和疲劳，卡马替尼的剂量随后减少到每天两次一次300mg,继续治疗了四个月。两个月后，影像学显示肿块的大小略有增加，达到8.5cmx 6.5cmx6.6cm,并伴有明显的肿瘤坏死。在使用卡马替尼治疗约6个月后，由于门静脉高压，患者的体能状态急剧下降。患者需要频繁的对非恶性腹水进行注射，他在首次诊断后的第15个月进入临终关怀医院。

　　讨论：这个病例代表了一个对靶向c-MET抑制剂有反应的MET扩增的iCCA患者的案例。该患者被诊断为无法手术的iCCA,无法耐受传统的细胞毒性化疗。因此，在对其肿瘤进行全基因组分析后，被考虑使用靶向药物。在开始使用c-MET抑制剂卡马替尼后，获得了部分反应，生活质量得到了近六个月的改善。临床实践中的困难之一是，一旦标准治疗方案变的不可行的时候，选择哪个靶点作为后续治疗的目标就成了首要考虑。除了TP53突变外，该患者肿瘤中检测到的大多数基因组改变在iCCA中并不常见，也不与CCA或其他实体瘤中获批的靶向药物有关。然而，考虑到最近根据GEOMETRY mono-1试验的结果，c-MET抑制剂卡马替尼被批准用于NSCLC患者，MET基因扩增在该病例中尤其值得注意。在这项Ⅱ期试验研究中，研究人员描述了卡马替尼在肿瘤含有MET 14号外显子跳跃突变或MET扩增的NSCLC患者中的应用。在该试验中，MET基因拷贝数（GCN）是通过下一代测序技术在肿瘤组织中进行评估的。在MET扩增GCN<10的患者中，ORR为7-12%。然而，那些GCN为10或更高的患者的ORR（客观缓解率）为29%，在未接受治疗的患者中ORR显示为40%，中位反应时间约为8个月，中位PFS（无进展生存期）刚刚超过4个月。

　　值得注意的是，高水平与低水平MET基因扩增的检测方法和临界值并不统一。对多种恶性肿瘤的研究，包括临床和临床前的研究，将GCN的临界值定义在4到10之间的不同水平。在本病例中，在这种情况下，该患者肿瘤中的MET基因扩增的GCN为23.尽管在更广泛的医学文献中存在一些分类上的不确定性，但按照GEOMETRY试验的定义，这一GCN被认为是高度扩增的，所以在该患者所以基因改变中MET基因扩增被认为是靶向治疗的适当重点。

　　表现出c-MET高表达的许多癌症患者，包括CCA在内的患者的治疗预后都较差。此外，在多种癌症类型中，MET突变和扩增与患者的耐药性有关。因此，在MET扩增的恶性肿瘤中，靶向c-MET具有迫切的科学和临床意义。很少有临床数据支持将c-MET抑制剂作为一种独立的疗法，但鉴于这些药物的可用性不断增加，证据基础也在不断增强。例如，2021年AcSé-crizotinib项目的结果报告表明，c-MET抑制剂在MET扩增的食道癌和胃癌中发挥作用。9名化疗难治性肿瘤患者的MET拷贝数≥6，采用克唑替尼（ Crizotinib ）单药治疗，显示ORR为33.3%，中位PFS为3.2个月，总生存期为8.1个月。

　　既往进行的研究和现在正在进行的研究为在MET扩增的肿瘤患者中使用c-MET靶向药物提供了一些可推广的证据。目前有大量的临床试验在研究选择性和非选择性c-MET抑制剂在MET突变或扩增的肿瘤患者中单独使用或与其他疗法联合使用。目前还没有针对c-MET阳性CCA的临床试验，尽管这些患者可能有资格参加任何研究这些药物的实体瘤试验。由于现有的临床数据有限，很难对这些药物在CCA患者的应用中得出确切的结论。有必要进行更多的临床试验，研究针对MET扩增的CCA患者的c-MET靶向治疗。尽管如此，基础科学支持c-MET抑制在MET扩增的CCA中的作用，本病例代表了一个患者受益于这种治疗的实例。

　　总结：全基因组分析对转移性癌症患者的治疗决策至关重要，它为临床医生提供信息，以选择适当的治疗方案，并将患者纳入临床试验中，这一点在考虑到标准治疗方法可以治疗的肿瘤类型有限时非常重要。在这份报告中，我们讨论了一位晚期CCA患者，患者被发现有高水平的MET基因扩增。在GEOMETRY mono-1试验中有一个关于MET扩增的NSCLC患者的强有力的证据，在患者无法耐受细胞毒性化疗后，选择卡马替尼作为后续治疗。患者被发现有部分反应，享受了6个月的生活质量改善，最终出现了疾病进展性并发症，并进入了临终关怀病房。

　　该病例可能表明，对于MET扩增的胆管癌患者，细胞毒性治疗不再是唯一的选择，c-MET抑制也是一个合理的可以考虑治疗方案。此外，应在这一人群中进行随机研究，以确定这些药物的作用，该药物可能会提供现有疗法之外的益处。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡马替尼/卡玛替尼(CAPMATINIB)治疗复发性不可切除非小细胞肺癌效果如何？

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