MET扩增在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中是一种罕见的、潜在的可靶向的主要致癌因素。研究表明，MET 14外显子跳跃突变的肺癌患者对MET抑制剂的药物反应并不受MET基因缺失或扩增的影响，但也有研究表明，高水平MET扩增提高了酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 客观缓解率且与其他致癌驱动基因重叠最少，表明其作为主要致癌驱动因素的作用。然而，这些研究调查基数较小，且对同时发生的基因组变异评估有限。克唑替尼是一种已获批的TKI,用于治疗ALK或 ROS1突变阳性的晚期NSCLC患者。PROFILE 1001研究的亚组分析显示，在65位MET 14外显子跳跃突变的肺癌患者中，客观缓解率为32%，中位缓解持续时间 (DOR) 和无进展生存期 (PFS) 分别为9.1个月及7.3个月。近日，发表于Journal of Thoracic Oncology期刊上的一项研究对PROFILE 1001中38例接受克唑替尼治疗的MET扩增型非小细胞肺癌患者进行了亚组分析。结合临床实验研究，MET/CEP7比值检测以及通过NGS回溯性检测MET基因扩增数，包括肿瘤基因组分析的方法，探究MET扩增对于克唑替尼治疗疗效的影响。

　　共38名通过FISH检测结果为MET/CEP7比率≥1.8的患者被纳入实验。基线数据显示，MET扩增患者组中绝大部分患者有吸烟史 (高扩增组中占90.5%) ；腺癌为组织学最常见肿瘤 (高扩增组中占90.5%) ，31例 (81.6%) 患者接受过≥1次系统治疗。MET扩增组客观缓解率为28.9% (11/38；95%CI:15.4-45.9) 。其中MET高，中，低扩增组的ORR分别为38.1% (8/21、95%CI:18.1-61.6) 、14.3% (2/14；95%CI:1.8-42.8) 和33.3% (1/3；95%CI:0.8-90.6) 。其中2例 (5.3%，MET高扩增组) 为完全缓解 (CR) ，9例 (23.7%) 为部分缓解 (PR) ，11例 (28.9%) 病情稳定 (SD) ，8例 (21.1%) 疾病进展 (PD) 。3例无法确定最佳总体缓解 (BOR) ，5例患者早逝。在MET高扩增组中观察到两例CR.4个月时，在MET高、中、低扩增组的DCR分别为47.6%、21.4%和33.3%。

　　在MET中、高扩增组中，大多数患者都有不同程度的肿瘤缩小。所有患者的中位TTR约为8周，大约是第一次治疗时肿瘤扫描的时间。三个扩增组中都观察到DOR超过1年的患者，且在高扩增组中有三名患者DOR超过3年。 在所有发生客观缓解的患者中，中位DOR为5.2个月 (范围，3.3-25.8) 。

　　所有患者的中位无进展生存期为5.1个月 (95%CI:1.9-7.0) 。MET高扩增组 (6.7个月，95%CI:3.4-9.2) 高于中扩增组 (1.9个月，95%CI:1.3-5.6) 及低扩增组 (1.8个月，95%CI:0.8-14.0) 。在MET高、中、低扩增组中，6个月无进展生存率分别为55.8% (95%CI:30.1-75.3) 、18.5% (1.4-51.3) 和33.3% (0.9-77.4) 。在随访的安全性分析人群中，中位总生存期为43.8个月 (95%CI:17.0-102.3) ，MET高扩增组存活时间最长，为5.9个月。总安全性分析人群的中位总生存期为11.0个月 (95%CI:7.1-15.9) ，MET高扩增组最长，为11.4个月 (95%CI:7.2-19.3) 。MET高，中，低扩增组12个月的生存率分别为46.8% (95%CI:23.5-67.1) 、28.6% (8.8-52.4) 和33.3% (0.9-77.4) 。

　　25例无吸烟史的MET扩增阳性患者中，19例（76.0%，其中MET高、中、低扩增组中分别为9例、7例和3例）患者进行了NGS检测，其中15例(MET GCN≥6）检出MET基因扩增，且MET高、中、低扩增组分别为8/9（88.9%）、6/7（85.7%）和1/3（33.3%）。相应的MET基因拷贝数范围和MET/CEP7比值分别为：8–59, 4.16–11.50; 6–16, 2.39–3.46;10–10 ,1.98–2.2.NGS检测MET扩增与FISH规定的阈值其总体一致性为78.9% (15/19)。排除不符合要求的样本，MET基因拷贝数与MET/CEP7的总体一致性为88.2% (15/17)，其中MET高，中，低扩增组分别为8/8(100%)，6/6(100%）及1/3（33%）。 

　　11.8% (2/17)的患者同时检出了MET 14号外显子突变。NGS并未检测出ALK和ROS1基因重排或其他如MET基因融合等克唑替尼靶点。5名（29.4%）患者中检测出其他非小细胞肺癌的驱动基因突变：其中包括3例EGFR激活突变(2名患者具有外显子21 L858R替换突变，1名患者具有A289V和G719C复合突变，均在MET高扩增组，GCN=10-59，均曾接受厄洛替尼治疗)，1例BRAF G469基因突变（MET中扩增组）和1例KRAS G12C突变（MET低扩增组）。

　　在5名同时具有EGFR,BRAF或KRAS激活突变且对克唑替尼治疗不敏感的患者， BOR为PD或治疗持续时间<2个月的不确定患者。NGS检测到MET扩增的患者中，ORR为40.0%(6/15；95%CI:16.3-67.7)，排除突变对克唑替尼无应答的患者后，ORR为54.5%(6/11；95%CI:23.4-83.3)。

　　在MET扩增的NSCLC患者 (N=38) 的安全性分析人群中观察到的AE与以前报道的ALK和ROS1重排NSCLC患者以及MET外显子14改变的NSCLC患者相似。其中，3例患者有治疗相关的间质性肺病：1例为1级，1例为2级，1例为5级 (致命) 。9例患者的治疗相关不良反应 (TRAE) 与剂量减少有关：3例转氨酶升高，心动过缓、腹泻、头晕、心电图QT延长、中性粒细胞计数减少、呕吐各1例。4名患者由于TRAE永久停用克唑替尼。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：克唑替尼/赛可瑞(CRIZOTINIB)治疗ALK阳性非小细胞肺癌的疗效怎么样？

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