Ceralasertib（Cerala）是一种选择性口服ATR抑制剂，在TP53和ATM缺陷的CLL细胞中与Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)显示出协同的临床前活性。Acalabrutinib（阿卡替尼）是一种选择性、不可逆的BTKi，获批用于CLL。这项1/2期研究分析了Ceralasertib单药和与阿卡替尼联合治疗高危R/RCLL。

　　这项多中心、非随机、开放性研究(NCT03328273)入组了符合iwCLL标准且ECOG体能状态≤2的高危R/RCLL成人患者。在A组中，TP53突变、del(17p)或del(11q)且无可用治疗选择的患者接受了Ceralasertib单药治疗（队列1：连续160mgBID；队列2[队列1出现≥2例DLT后]：160mgBID给药2周/停药2周）。在B组中，根据研究者判断适合BTKi和Ceralasertib治疗的del(11q)患者在周期1接受阿卡替尼100mgBID连续单独给药，从周期2开始接受阿卡替尼100mgBID连续给药+Ceralasertib160mgBID给药1周/停药3周。主要终点为安全性和药代动力学(PK)。次要终点为疗效-总缓解率(ORR)、完全缓解率、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

　　11例患者接受了治疗（中位年龄64岁；中位既往治疗线数3）。A组患者（n=8[7例既往接受过BTKi]：队列1n=5；队列2n=3）接受Ceralasertib的中位时间为3.5个月（范围0.5-7.7）。

　　>1例患者发生的≥3级(G)AE为贫血(75%)、血小板减少症(63%)和中性粒细胞减少症(25%)；报告了4例DLTG4血小板减少症（队列1中3例；队列2中1例）。

　　A组未观察到缓解。中位随访15.1个月时，中位PFS为3.8个月（95%置信区间[CI]0.7-4.6）；中位OS为16.9个月（95%CI6.6-未达到[NR]）。所有患者的基线端粒均在“融合性”范围内（不良预后指标）。在B组（n=3；均为BTKi初治）中，2例患者接受了阿卡替尼+Ceralasertib，1例患者仅接受了阿卡替尼。Ceralasertib和阿卡替尼的中位（范围）治疗持续时间分别为7.2个月(4.9-9.5)和15.9个月(9.7-18.4)。未报告≥3GAE或DLT。

　　ORR为100%（均为部分缓解）；中位DOR为NR。中位随访15.9个月时，中位PFS和OS为NR。阿卡替尼和Ceralasertib的PK与历史数据一致，联合给药时无药物相互作用；Ceralasertib不影响BTK结合率。

　　Cerala单药治疗BTKi暴露、高危CLL患者的临床获益有限。阿卡替尼+Ceralasertib在CLL和del(11q)患者中可耐受，具有初步临床活性。不过，由于治疗环境的变化，该研究终止。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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