系统性肥大细胞增多症(SM)是一种罕见的血液系统肿瘤，以骨髓(BM)、皮肤和内脏器官系统的肿瘤性肥大细胞(MC)多灶性聚集为特征。晚期SM(AdvSM)包括SM伴相关血液肿瘤(SM-AHN)、侵袭性SM(ASM)和MC白血病(MCL)，中位生存期为＜3-4年。AdvSM的特点是多线期受累频繁和典型KIT D816V突变。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在线发布了一项研究探索了米哚妥林治疗AdvSM患者的疗效及安全性，结果显示米哚妥林显着改善总生存期（OS）和无白血病生存期( LFS )。

　　在AdvSM患者经常发现KIT D816V非依赖性体细胞突变，如SRSF2、ASXL1、 RUNX1（S/A/R基因组合）以及细胞遗传学畸变。该类患者往往对治疗的反应更差，疾病进展更快（如进入继发性MCL或继发性AML）。在一项II期试验结果的基础上，多激酶抑制剂米哚妥林于2016年获得美国食品药品监督（FDA）管理局和欧洲药品管理局的AdvSM一线治疗批准。基于几项患者数量有限的回顾性分析，嘌呤类似物克拉屈滨已在AdvSM中广泛超说明书使用。本研究分析了单药米哚妥林和克拉屈滨以及序贯治疗对与肥大细胞MC谱系、非MC谱系反应、KIT D816V表达等位基因负荷( EAB )、OS、LFS 和无事件生存( EFS )相关的基线和治疗参数的影响。

　　根据德国嗜酸性粒细胞和肥大细胞疾病登记研究的数据，研究共纳入139例AdvSM患者，被分为仅接受米哚妥林(ASM ，n =63，45%)、仅接受克拉屈滨(SM-AHN ，n =23，17%)或序贯治疗（MCL±AHN米哚妥林-克拉屈滨，n =30，57%；克拉屈滨-米哚妥林，n =23，43%）等四组。通过突变校正风险评分(MARS)评估预后。本项研究除了比较米哚妥林和克拉屈滨对反应[例如器官功能障碍、骨髓肥大细胞(MC)浸润和类胰蛋白酶]、总生存期(OS)和LFS 的疗效外，研究还重点关注治疗对受累的非MC谱系的影响，例如单核细胞或嗜酸性粒细胞，KIT D816V表达等位基因负荷。

　　米哚妥林的起始剂量为100 mg,2次/d,一线和二线治疗随访期间的中位剂量均为150 mg/日。随访期间，一线(n=93)或二线(n=23)米哚妥林的中位持续时间分别为0.8年（范围：0.0～10.1年）或0.5年（范围：0.0～10.4年）。克拉屈滨的剂量为0.14 mg/kg/d皮下或静脉给药，从28天疗程的第1-5天开始。中位3个周期（范围：1～8个周期）的中位周期间隔为1.1个月（范围：0.7～7.8个月）。一线和二线治疗之间无差异。减量的主要原因（例如，仅在第1-3天给药或延长给药间隔）是骨髓抑制延长。根据疗效和毒性反应调整剂量，恶心/呕吐和血小板减少是与剂量调整最相关的不良事件。

　　中位生存期为3.8年（ASM,n=22，未达到；SM-AHN,n=92，3.7年；MCL±AHN,n=25；2.0年）。从一线治疗开始米哚妥林或克拉屈滨治疗的中位OS分别为3.1年或1.6年。仅接受ASM治疗，中位OS、LFS和EFS分别为4.2、2.7和1.6年，接受SM-AHN治疗分别为1.9、1.3和1.0年（P = 0.033, P = 0.044，P = 0. 047）。当从诊断时开始进行相应分析，米哚妥林的OS和LFS显着优于克拉屈滨。基于MARS中纳入的参数的倾向评分加权分析，米哚妥林补偿了克拉屈滨在一线和二线治疗中的较差疗效。

　　根据改良Valent标准和KIT D816V EAB监测，在任何线的可评价克拉屈滨治疗患者中，ORR为40%(17/43)，应答者的ORR也显着优于非应答者（中位OS 3.4 v 1.5年，P=0.025)。15/33例(45%)患者发生分子学缓解。尽管根据改良Valent标准的ORR相似，但米哚妥林组分子学缓解的患者比例显着增高。这些差异仅在米哚妥林与克拉屈滨患者中更为明显（74%v 29%，P=0.002）。

　　单核细胞增多和嗜酸性粒细胞增多的存在和缓解的影响与治疗无关，基线时单核细胞增多与不良生存无关。在任何治疗线的米哚妥林治疗中，单核细胞绝对数量从中位数2.2 × 109/L（范围：1.0-7.1）降至1.0 × 109/L（范围：0.2～7.6；P=0.007）。缓解者显示SRSF2(88%v 55%)、ASXL1(50%v 18%)和RUNX1(25%v 18%)的突变频率较低， OS较好（中位4.2 v 2.2年，P=0.002）。变量分析允许通过MARS和第6个月KIT D816V表达等位基因负荷降低25%（中位OS未达到V 3.0年V 1.0年；P＜0.001)。与单核细胞增多相反，基线时嗜酸性粒细胞增多与较差的生存率相关（中位OS 0.8 v 3.5年；P=0.009）。在任何治疗线的克拉屈滨治疗中，在5/20例单核细胞增多患者和10/16例嗜酸性粒细胞增多患者中均观察到总体缓解。未观察到绝对细胞计数显着降低。

　　总之，两种药物均观察到嗜酸性粒细胞增多和单核细胞增多反应，但仅米哚妥林的单核细胞增多反应改善了OS.MARS或IPSM联合分子学缓解为可能导致治疗调整的OS提供了三级风险分类（低、中和高风险）。在两种评分的中危组中，有分子学缓解的高危患者的OS优于无分子学缓解的低/中危患者（P = 0.018和P = 0.003）。

　　在这项基于注册的研究分析中，米哚妥林在一线和二线治疗AdvSM中优于克拉屈滨，并弥补了克拉屈滨在序贯治疗中较差的疗效。米哚妥林在任何线均优于单核细胞增多症/嗜酸性粒细胞增多症，但反应不能弥补嗜酸性粒细胞增多症的不良预后。MARS和IPSM可预测任何治疗线中米哚妥林治疗的OS,但不能预测克拉屈滨治疗的OS.治疗时，建议在RNA或DNA水平对KIT D816V等位基因负荷进行序贯评估。MARS或IPSM联合分子学缓解为可能导致治疗调整的OS提供了三级风险分类(MARSv2.0)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：米哚妥林/雷德帕斯(MIDOSTAURIN)对FLT 3阳性急性髓系白血病有何帮助？

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