普纳替尼作为一种口服TKI,已有研究(PACE研究)证明普纳替尼单药治疗CML-BP有效。既往也有病例证明,氟达拉滨+阿糖胞苷+伊达比星+粒细胞集落刺激因子(FLAG-IDA)的强化疗方案治疗CML-BP能达到较好的疗效。因此,一项MATCHPOINT研究,以确定普纳替尼与FLAG-IDA方案联合治疗CML-BP患者的可耐受性和最佳剂量。
MMATCHPOINT研究是一项多中心的I/II期研究,纳入的患者均为年龄≥16岁、确诊为费城染色体(Ph)阳性或BCR-ABL1阳性CML、适合FLAG-IDA化疗且入组4周内未接受大剂量化疗的患者。该研究在基线时以及每个治疗周期的第1、2、3、4、5、8、15、22和28天时进行随访,若达到恢复期,则改为每周一次随访。该研究也定期评估患者血液学反应、细胞遗传学反应和分子学反应。患者诊断时和普纳替尼+FLAG-IDA诱导达慢性期后,需采集外周血标本,进行基因的二代测序。
在2015年3月19日至2018年4月26日期间,MATCHPOINT研究共招募了17例患者,其中16例患者可进行主要研究终点评估。1例患者由于CML-BP引起的并发症导致第1个治疗周期仅完成了4天,但完成了第2个周期的普纳替尼+FLAG-IDA的治疗。所有患者均被纳入到次要终点的分析中。该研究中位随访时间为41个月(范围36-48个月)。
17例患者中有12例(71%)在普纳替尼+FLAG-IDA联合化疗后进行了allo-HSCT.有5例(42%)患者在1个诱导周期后进行allo-HSCT,其中3例(60%)达完全细胞遗传学反应,1例(20%)出现部分细胞遗传学反应(Ph阳性细胞35%)。有7例(58%)患者在使用2个周期的普纳替尼+FLAG-IDA方案治疗后进行了allo-HSCT,其中5例(71%)自第1周期起保持了完整的细胞遗传学反应。12例患者中有3例(25%)患者allo-HSCT后未获得细胞遗传学反应。在5例(29%)1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗后出现主要分子缓解的患者中,1例(20%)直接进行了allo-HSCT,4例(80%)在allo-HSCT前完成了第2个周期的巩固治疗。
有5例(42%)患者在allo-HSCT后重新开始服用普纳替尼,包括1例(8%)患者因缬更昔洛韦诱导后细胞减少,普纳替尼的剂量改为15mg,隔日服用。其余allo-HSCT后的患者因血细胞计数恢复不足(3例[25%])、肝功能障碍(2例[17%])、既往剂量限制性毒性(血清淀粉酶升高1例[8%])、脓毒症伴多器官衰竭(1例[8%])而没有重新开始口服普纳替尼。有2例(17%)在allo-HSCT后复发(分别在HSCT后5个月和7个月),均死于CML.1例(8%)患者在HSCT后7个月复发,27个月再次复发,allo-HSCT后40个月存活。另有3例患者(25%)因allo-HSCT相关并发症在allo-HSCT后6个月内死亡。
5例(29%)患者没有进行allo-HSCT,其中1例(20%)患者对普纳替尼+FLAG-IDA有部分细胞遗传学反应,1例(20%)患者对普纳替尼+FLAG-IDA有少量细胞遗传学反应。主要研究结果中所包括的四种剂量限制性毒性中有三种发生在本组。在该不良风险队列中,中位总生存期(OS)为2个月(范围1-3个月);所有5例患者在研究开始后的7个月内死亡。
该研究中有10例(59%)患者死亡,所有患者的中位OS为12个月(95%CI6-未达到)。据Kaplan-meier生存曲线估计,1年OS率为47%(95%CI28%-78%),3年OS率为41%(95%CI23%-73%),中位无病生存期(DFS)尚未达到,仅有2例患者发生完全细胞遗传学反应。接受allo-HSCT的患者的中位OS期尚未达到,allo-HSCT后12例中有7例(58%)存活,中位随访时间为36个月(范围31-43个月)。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:使用普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)有什么需要注意的事项?