脑转移一直肺癌治疗的棘手问题，活动性脑转移（有症状进展期脑转移）更是肺癌治疗的难点。Julio Sánchez de Cos等的一项回顾性研究显示，存在活动性脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者与具有无症状稳定期脑转移的NSCLC患者相比，生存预后显着更差（中位生存期：4个月 vs 7.5个月），疾病控制率更低（40% vs 80%）。

　　无疑，有症状进展期脑转移的治疗难度更大。同时，这还意味着，改善有症状进展期脑转移患者的疗效及预后之路布满了荆棘与挑战。然而，可喜的是，在改善有症状进展期脑转移患者疗效及预后的道路上，二代ALK抑制剂塞瑞替尼披荆斩棘，历经一系列研究的考验，被证实具有卓越的颅内疗效，并且安全性良好。

　　ASCEND系列研究系统性地探究了塞瑞替尼一线及后线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性，同时率先挑战了有症状进展期脑转移人群及脑膜转移人群。由此，塞瑞替尼成为了首个、也是目前唯一一个挑战治疗有症状进展期脑转移ALK阳性NSCLC的药物。ASCEND-2研究是一项单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期试验。研究纳入140例曾接受至少1种基于铂类化疗、克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者，旨在评估塞瑞替尼治疗的疗效和安全性。基线时，71.4%（100例）患者有脑转移；其中，活动性脑转移患者（20例）占所有脑转移患者的20%。颅内疗效分析显示，在基线活动性脑转移患者中，塞瑞替尼治疗的颅内总缓解率（OIRR）达45%，颅内疾病控制率（IDCR）达80%。

　　ASCEND-4研究是一项随机、开放标签、全球性Ⅲ期试验，在28个国家（包括中国）开展。研究纳入未经治疗的ⅢB/Ⅳ期ALK阳性非鳞NSCLC患者，旨在比较一线塞瑞替尼（750 mg/d 空腹）与基于铂类化疗的疗效和安全性。结果显示，121例（32%）患者在基线时有脑转移，包括塞瑞替尼组的59 例（31%）和化疗组的62例（33%）。颅内疗效分析显示，在塞瑞替尼组，基线有脑转移患者（活动性脑转移患者占该组脑转移患者的60%）的颅内完全缓解（CR）率为20.4%，基线有脑转移且先前未接受放疗患者的颅内CR率达25%，均高于化疗组。同样，对于基线有可测量脑转移灶患者以及先前未接受放疗的患者，塞瑞替尼组的OIRR也均高于化疗组。

　　ASCEND-7研究是专门为评估塞瑞替尼治疗脑转移而设计的，也是首项在ALK阳性NSCLC活动性脑转移及脑膜转移患者中评估塞瑞替尼疗效和安全性的研究。研究将入组的活动性脑转移患者分为5组（5个单臂）：

　　组1：曾接受脑放疗但未控制住，曾接受过ALK抑制剂治疗

　　组2：未接受过脑放疗，曾接受ALK抑制剂治疗

　　组3：曾接受脑放疗但未控制住，未接受过ALK抑制剂治疗

　　组4：未接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗

　　组5：伴或不伴活动性转移的软脑膜转移

　　结果显示，在组1-4，IDCR分别为71.4%、85%、75%、75%。基线有可测量脑转移患者的IDCR更是高达75%-85%不等。这表明，对于ALK+的NSCLC有症状/进展期脑转移患者，无论之前是否接受过ALK抑制剂克唑替尼治疗，无论之前是否接受过脑部放疗，塞瑞替尼均显示出确切的疗效。另外，组5脑膜转移患者的有效率达20%，疾病控制率达到66.7%，中位总生存（OS）达7.2个月（脑膜转移患者的生存预后极差，在传统治疗手段下，脑膜转移患者的中位OS仅3个月）。因此，对于脑膜转移而言，这些数据可谓十分惊艳！

　　作为常见的颅内转移灶治疗手段之一，放疗是否会影响ALK抑制剂的疗效呢？

　　针对两项单臂Ⅱ期研究NP28761和NP28673的荟萃分析显示，对于ALK阳性NSCLC脑转移患者，前期放疗会使ALK抑制剂阿来替尼的疗效大幅降低：曾接受放疗患者的中枢神经系统客观缓解率（CORR）为35.8％，明显低于未接受放疗患者（58.5％）。同样的，随机、开放标签、Ⅲ期研究ALEX显示，前期放疗会使阿来替尼对ALK阳性NSCLC患者的颅内疗效大幅降低：在基线有可测量/不可测量中枢神经系统（CNS）转移灶的患者人群中，曾接受放疗患者的CNS客观缓解率（ORR）为36.0％，而未接受放疗患者为74.4％。然而，ASCEND-1研究显示，放疗不影响塞瑞替尼颅内疗效：曾接受放疗的脑转移患者与未接受放疗的脑转移患者的IDCR相似。

　　药物不良反应可能影响患者的生活质量、临床疗效、治疗依从性等，因此，在确保疗效的同时应关注药物治疗相关不良反应。相比化疗，ALK抑制剂有其特有的不良反应，包括视力障碍、水肿、贫血、肝功能损伤、心脏毒性、间质性肺炎（ILD）、皮疹等。不过，数据显示，塞瑞替尼治疗未发生视力障碍、水肿、贫血，也无胆红素升高，并且ILD/非感染性肺炎少见（塞瑞替尼750 mg空腹时为2.1%，但在塞瑞替尼450mg随餐服用时未见该不良反应）。这也保证了塞瑞替尼可以安全的与放疗联合或序贯治疗。

　　然而，值得注意的是，塞瑞替尼（750 mg空腹）治疗的胃肠道（GI）不良反应常见，许多患者因不良事件（AE）导致剂量调整或中断/延迟治疗。幸运的是，研究者针对GI不良反应设计并开展ASCEND-8研究，解决了GI安全性的问题。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：肺癌靶向药塞瑞替尼/色瑞替尼(CERITINIB)减少剂量使用效果更好？

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