以BTK抑制剂为代表的小分子靶向药物，大幅延长了慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的总体生存，同时显着提高了患者的生活质量。目前以BTK抑制剂为基础的治疗方案大多仍然需长期服药。为进一步满足患者治疗需求，近年来诸多有关固定疗程治疗的临床探索研究不断开展，并取得积极成果。

　　2022年4月，Blood Advance杂志公布了RESONATE-2最新延长随访至8年的数据结果。研究纳入初治老年CLL患者，70岁以上患者超过70%，在长达8年的随访过程中，超过1/3的患者达到了完全缓解。中位随访延长至88.5个月，伊布替尼治疗组中位无进展生存期（PFS）仍未达到，7年PFS率为59%，7年OS率为78%。无论IGHV突变与否，均实现了持续且显着的生存获益，真正消除了IGHV基因风险方面的差异。另一项随访长达6年的研究亦证实伊布替尼在TP53突变CLL患者中的卓越疗效，中位PFS仍未达到，超60%的患者仍保持6年以上无进展生存。

　　即使在TP53突变这类难以治疗的人群中，伊布替尼持续治疗仍然获得了出色的疗效，这也是我们开始考虑固定疗程的基础。相比持续治疗，固定疗程是一个极具吸引力的选择。固定疗程治疗不仅可使患者避免长时间治疗，还有助于避免长期治疗相关毒副作用，节省治疗成本。而且最为重要的是，可避免对白血病恶性细胞造成持续压力而导致这些细胞在后续增殖中诱发诱发耐药机制。

　　CLL14研究亚组分析显示，维奈克拉联合奥妥珠单抗未能克服IGHV未突变与TP53突变，表明这种仅与单克隆抗体联合的治疗策略在控制疾病方面可能不是最佳方案，特别是在具有高风险遗传特征的患者中，其中TP53突变患者中位PFS仅49个月。鉴于此，研究者开始尝试联合BCL-2抑制剂与BTK抑制剂联合探索，以伊布替尼为基础的方案近年来已展开多项相关探索，为CLL固定疗程治疗增添新的循证证据。

　　伊布替尼与维奈克拉联合两者具有协同作用，伊布替尼可调动恶性细胞从组织、淋巴结以及骨髓进入外周血，同时维奈克拉可在外周血中有效杀伤这些恶性细胞。MDACC开展的一项2期研究显示，高危、老年CLL患者采用伊布替尼联合维奈克拉治疗12个周期可获得50%及以上MRD阴性，且IGHV突变与未突变患者PFS无显着差异，其他包括del(17p)/TP53突变在内的高危遗传特征患者亦可获得长期无进展生存。

　　CAPTIVATE研究与GLOW研究分别探索了伊布替尼联合维奈克拉在年轻患者和老年/unfit患者中的疗效。CAPTIVATE研究表明I+V在年轻患者中实现了持久的深度缓解，两年DFS率达到95%以上，这期间患者不仅没有发生疾病进展，没有发生死亡，也没有MRD复发。GLOW研究中，有40.6%的老年患者达到MRD <10-5深度缓解（包括IGHV未突变患者），2年PFS率超过90%，即使是未获得MRD阴性的患者，其2年PFS率仍然高于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组获得MRD阴性的患者，这意味着这种联合疗法似乎能够改变这一疾病的自然史，即使还存在可检测水平的MRD,也能减少其增殖，实现更长久的无进展生存。

　　伊布替尼单药持续治疗所带来的长期生存获益与更高质量生活，无疑是CLL治疗中一大里程碑式的进步；而随着固定疗程治疗策略探索，伊布替尼联合维奈克拉的治疗方案已被证实可获得持久深度缓解与持续PFS获益，在未来的治疗中潜力巨大。CLL治疗可选择方案增多，未来对于不同类型CLL患者仍需综合考虑，给予个体化治疗，以取得最大生存获益。

　　我认为未来会有更多的患者从固定疗程的无化疗方案中获益，特别是伊布替尼联合维奈克拉方案，但伊布替尼单药持续治疗仍然具有重要的临床价值。未来或将根据遗传特征划分亚群，并在治疗前进行检测以明确分型。对于del(17p)/TP53突变患者，单药持续治疗仍然是一线首选治疗策略。对于IGHV未突变、无del(17p)/TP53突变的患者，尤其是年轻、健康状态较好的患者，更需要考虑固定疗程治疗，伊布替尼联合维奈克拉的固定疗程方案可能会得以广泛应用；而对于健康状况不佳的老年患者，可以使用固定疗程治疗获得MRD阴性以期达到长期疾病控制，也可以使用单药持续治疗，同样能保证5年甚至7年以上的疾病控制，这对于老年患者而言已经可以满足治疗需求。而对于更容易治疗的IGHV突变患者来说，可以使用FCR方案，也可以使用维奈克拉联合奥妥珠单抗的固定疗程治疗，但采用维奈克拉联合伊布替尼固定疗程可获得更深的缓解和更长久的疾病控制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IBRUTINIB)可以治疗所有的B细胞淋巴瘤患者吗？

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