在EviMed循证药物决策及综合评价系统海量的医学研究中，Enhertu治疗HER-2阳性乳腺癌的研究引起了小灵的注意。Enhertu是靶向HER-2的抗体偶联药物(ADC)，其由人源HER-2抗体曲妥珠单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(依沙替康衍生物)连接组成，靶向癌细胞，将药物递送至细胞内部发挥抗癌作用。

　　Tamura, K.等曾对Enhertu进行过I期、公开标签、多中心研究（NCT02564900研究），用以确定其安全性及推荐剂量。研究由两部分组成，第一部分是在日本进行的剂量递增研究，另一部分是在日本和美国进行的剂量扩展研究。第一部分研究的结果表明，Enhertu治疗晚期乳腺癌患者客观缓解率(objective response rate,ORR)为41%，疾病控制率（disease control rate,DCR)为88%。另一部分的剂量扩展研究包括5个队列，有115例患者符合研究条件，且未行T- DM1治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者至少接受1个疗程的Enhertu治疗。结果在可供评估疗效的 111例患者中，Enhertu总有效率为59.5%、疾病控制率DCR为93.7%，中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为22.1个月，即Enhertu治疗HER-2阳性乳腺癌表现出良好的活性。

　　1. 有效性方面

　　在《CSCO乳腺癌诊疗指南（2022版）》发现，Enhertu已作为HER-2阳性晚期乳腺癌患者的治疗药物被纳入Ⅱ级推荐行列。并且FDA官网显示Enhertu扩展适应症获批，用于既往曾接受过一种抗HER-2靶向治疗的无法切除或转移性HER-2阳性乳腺癌患者。通过搜寻，小灵了解到这主要是基于DESTINY-Breast 03的3期试验(NCT03529110)的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（Enhertu和T-DM1）治疗HER-2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。在DESTINY-Breast03中，524名先前接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者随机接受每3周5.4mg/kg的Enhertu（n=261）或3.6mg每3周/kg的T-DM1(n=263)。该试验的主要终点是每个BICR的中位无进展生存期(PFS)，一个关键的次要终点是总生存期(OS)。其他次要终点包括每个BICR和研究者的客观缓解率(ORR)、BICR评估的缓解持续时间、研究者评估的PFS和安全性。

　　值得注意的是，亚洲患者占参与研究的大多数患者，Enhertu组为57.1%，T-DM1组为60.8%。2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的探索性分析结果证明，Enhertu与TDM1相比，作为HER2阳性转移性患者的二线治疗延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移患者效果明显。更新结果显示：在中位随访15.9个月时，Enhertu的中位PFS为15.0个月（95%CI,12.5-22.2），而T-DM1的中位PFS为3.0个月（95%CI,2.8-5.8）。总体而言，DS8201的ORR为79.7%，而T-DM1的ORR为34.2%。

　　2. 安全性方面

　　根据FDA和WHO不良反应上报数据库显示，Enhertu不良事件包括（但不限于）非感染性肺炎、肺炎、腹泻、脓毒症、中性粒细胞减少症、急性肾损伤、贫血、脱水等。在DESTINY-Breast01研究中，最常见的1级和2级不良反应分别是疲乏(6.0%)和恶心(7.6%)、便秘(5.2%)，常见的3、4级不良反应主要是血液学毒性和肺损伤，如中性粒细胞减少(20.7%)、淋巴细胞减少(6.5%)和占9%的间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)，13.6%ILD与Enhertu相关，而该研究申报4例死亡病例是由ILD引起。

　　因此，治疗期间针对ILD的有效管理极为重要。而Enhertu相关的ILD主要集中在1级和2级，3级及以上发生率较低，按照指南管理能取得不错的效果，并且随着临床用药经验的积累，ILD总体可防可控。需要强调的是，用药前需要对患者的肺功能状态以及是否存在基础疾病等进行评估，并且使用过程中仍需密切监测。出现症状的 ILD 患者应该永久停止使用Enhertu治疗，并立即进行糖皮质激素剂量>1mgkg治疗，并监测患者的呼吸系统症状。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：ENHERTU/DS-8201在治疗难治性HER2+转移性乳腺癌患者中显示出较好的疗效？

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