在近日召开的欧洲肺癌大会（ELCC）上，国产第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）伏美替尼III期注册临床研究FURLONG结果公布。伏美替尼在主要研究终点上达到了阳性结果，与一代标准治疗组相比，显著延长了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）数据尚未成熟。对EGFR突变阳性 的NSCLC患者而言，EGFR-TKI已是“三代同堂”，自此又将进入第三代EGFR-TKI“三足鼎立”的阶段，医生和患者可及的药物种类越来越多。那么在临床上应该综合考量哪些因素，并基于当前的循证医学证据，选择最适合患者的EGFR-TKI呢？

　　近十余年来，肺癌靶向治疗领域的发展十分快速，在EGFR突变领域更是如此。现有的三代EGFR-TKI中，奥希替尼于2017年最早取得一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者PFS阳性结果。与一代标准治疗组相比，显著延长了8.7m的中位PFS （18.9m vs 10.2m），同时也远超既往二代EGFR-TKI所报道的mPFS结果，标志着第三代EGFR-TKI开始成为一线治疗的新标准。

　　在奥希替尼获得成功后，我国研发的三代EGFR-TKI阿美替尼在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了一线治疗III期AENEAS研究的PFS阳性结果。此次2022 欧洲肺癌大会（ELCC）上公布了第2个国产三代EGFR-TK伏美替尼晚期一线治疗的部分研究结果。从三个研究的主要研究终点来看，上述三个第三代EGFR-TKI一线治疗，在延长患者中位PFS方面的疗效旗鼓相当。治疗组患者的中位PFS均接近19-21个月（18.9-20.8个月），与对照组相比，均显著降低了疾病进展或死亡风险 （PFS HR=0.44-0.463）。这些研究结果进一步支持了第三代EGFR-TKI作为一线治疗，用于晚期EGFR敏感突变阳性患者全程管理的策略。那么在第三代EGFR-TKI靶向药中，临床上选择用药时该考量哪些因素？

　　虽然三个第三代EGFR-TKI用于一线治疗的PFS数据相当，但目前奥希替尼拥有一线优选最完整的证据链，它是目前唯一*OS数据获得阳性结果的三代EGFR-TKI：接受奥希替尼治疗的患者中位OS为38.6个月，较一代EGFR-TKI对照组延长6.8个月，也是目前唯一*获得OS和PFS双阳性的EGFR-TKI。FLAURA研究对照组65%的患者接受二线治疗，其中 （47%）交叉至奥希替尼组，因此奥希替尼的OS获益更具含金量。

　　在三个第三代EGFR-TKI临床研究的PFS疗效数据公布时，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的OS数据成熟度分别为25%、29%和32%，OS HR值分别为0.63（95%CI 0.45-0.88，P=0.0068）、0.82（95%CI 0.57-1.17，P=0.28）和0.94（95%CI 0.65-1.36，P=0.7446）。此外，三项研究均允许对照组患者交叉至试验组，可能使OS获益被“稀释”，因此阿美替尼和伏美替尼最终是否能获得生存获益有待时间检验。

　　奥希替尼还是目前唯一*详细公布中枢神经系统（CNS）转移病灶疗效数据的第三代EGFR-TKI：基线有脑转移的患者接受奥希替尼治疗，可以获得更好的PFS （15.2个月 vs. 9.6个月，HR=0.47）；在降低中枢神经系统（CNS）转移风险方面，奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%（CNS mPFS：NR vs. 13.9个月，HR=0.48），并可减少新发CNS病灶的出现，治疗组和对照组患者出现新发CNS病灶的比例分别为12%和 30%。

　　当前，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、日本肺癌学会（JLCS）等国内外权威指南，一致推荐奥希替尼用于晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗，其中NCCN、ESMO、JLCS指南均将奥希替尼列为一线治疗的唯一“优选”方案，这也是基于奥希替尼治疗已有的充足循证医学证据。

　　在疗效出色的同时，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，安全性也良好。在FLAURA研究中与对照组相比奥希替尼组≥3级药物治疗相关不良事件发生率更低 （奥希替尼 vs 一代TKI = 18% vs 29%），患者对治疗的耐受性、临床症状缓解情况和报告的生活质量也相对较好。

　　虽然第三代EGFR-TKI治疗整体的安全性和耐受性好，但横向对比奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼一线治疗安全性数据时，仍可看到一定的差异：奥希替尼治疗最常见不良事件（AEs）为皮疹（59%）与腹泻（60%），但≥3级以上发生率较低（1%/3%），且临床实践中处理经验丰富；阿美替尼治疗最常见AEs为血肌酸磷酸激酶（CK）升高（35.5%）、AST/ALT升高（29.9%/29.4%）等，其中≥3级CK升高的发生率达7%；伏美替尼治疗最常见AEs为AST/ALT升高（25%/28%）。

　　在二线治疗的AURA3、术后辅助治疗的ADAURA等多项临床研究和真实世界研究中，奥希替尼治疗均体现了良好的安全性，不良事件发生率和严重程度较低，患者生活质量维持稳定或有改善。发展到今天的癌症治疗，对治疗安全性和患者生活质量的重视程度不断提高，奥希替尼在长期使用中积累的安全性相关数据，将为临床用药提供重要参考。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥沙替尼/奥希替尼(AZD9291)辅助治疗肺癌的有效性和安全性如何？

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