奈拉替尼(Neratinib,曾用名来那替尼)是一种口服的小分子TKI,目前已经美国FDA批准用于HER2阳性患者辅助治疗。在早期Ⅱ研究中，奈拉替尼单药治疗HER2阳性既往接受或未接受过曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌的ORR分别为24%和26%。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1等单抗类药物主要通过与HER2胞内段结合来发挥抗肿瘤作用，而奈拉替尼则通过不可逆的结合胞内ATP口袋阈起作用。因此，T-DM1和奈拉替尼通过不同的作用机制来实现抗HER2作用，且具有不同的毒性谱。两者单独应用，在曲妥珠单抗耐药的患者中均显示出一定的疗效。

　　这是一项ⅠB期、多中心、开放、剂量爬坡的研究，在HER2阳性转移性乳腺癌患者评估T-DM1联合奈拉替尼的初步疗效和安全性。研究纳入年龄18岁或以上，ECOG PS评分0~1分，HER2阳性乳腺癌，HR阳性或阴性，有可测量病灶。在新辅助/辅助或一线治疗中接受过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后耐药。患者在第一天接受3.6mg/kg T-DM1治疗，3周为一个周期，联合口服奈拉替尼治疗，4个剂量爬坡队列（120、160、200或240mg）。这一研究旨在评估联合方案的初步疗效和安全性，并探索Ⅱ期研究的最佳剂量。

　　2015年2月—2017年7月，研究在5个中心共入组27例患者。入组患者的中位年龄为48岁，ECOG PS评分0分和1分的患者分别为20例和7例。HR阳性和阴性患者分别为15和12例。所有患者均为HER2阳性，既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉类治疗。6例患者在入组时合并脑转移。

　　25例患者可以进行剂量限制性毒性（DLT）评估，27例患者可以进行不良事件（AE）评估。所有患者均报道了至少1个AE（1至4级）。1例患者因为胃肠道毒性导致4度低钾血症。最常见的3度毒性为腹泻（22%）、电解质不平衡（15%）、血小板减低（15%）、脱水（11%）和恶心（11%）。腹泻是最常见的AE,所有级别腹泻发生率为93%（23例）：其中1度、2度、3度腹泻发生率分别为19%、52%和22%。推荐的Ⅱ期研究剂量，奈拉替尼为160mg,联合全量T-DM1治疗时，未观察到DLTs.

　　19例患者可以进行疗效评估。6例患者在第一周期时出现DLT,无法进行疗效评估。在3例患者中观察到CR,疗效持续事件分别为364天、510天和969天；9例患者取得确认的PR；2例患者为SD；5例患者为PD.在基线合并脑转移的6例患者中，5例患者治疗后出现颅外进展，第6例患者取得PR,疗效持续时间330天，最后出现颅内进展。另一个患者在疗效控制510天新发颅内病灶，但系统性病灶仍取得CR.

　　这一研究确立了奈拉替尼的Ⅱ期推荐剂量为160mg,研究采用奈拉替尼和T-DM1全量治疗，并进行预防性处理，表现出可管理的腹泻，在所有剂量均观察到缓解。基于既往数据，奈拉替尼联合T-DM1治疗对比两药单用，疗效更高。探索性分析提示，对cfDNA进行检测可以有助于筛选有时人群，此外还可以在治疗过程中进行疗效动态监测。在ERBB2扩增的肿瘤中，特定HER2蛋白表达的变异，如p55HER2，对治疗具有一定的指导意义，需要进行进一步探索。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：来那替尼(NERATINIB)联合治疗转移性HER2突变型三阴性乳腺癌效果显著？

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