肿瘤精准治疗看肺癌，肺癌精准治疗看靶向，靶向治疗最漂亮的要数三代同堂的ALK抑制剂，三代ALK TKI完美传递接力棒，疗效呈阶梯式上升，共同助力患者中位总生存破7年，实现“临床治愈”。这也是为什么ALK重排被称为“钻石突变”，如不幸身患肺癌，但恰巧属于这极其少的ALK重排人群（占比5%-7%），也算是被偏爱了。
ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）初诊脑转移比例为26%-40%，一代ALK TKI常发生耐药并且脑转移疗效有限，为此，二代ALK-TKI应运而生，阿来替尼和布加替尼分别基于ALEX和ALTA-1L，成功跻身ALK重排NSCLC一线治疗，作为中流砥柱。相比克唑替尼，阿来替尼和布加替尼系统和颅内疗效都更优异，同时安全性更好，所以临床中一线治疗倾向直接使用2代ALK-TKI，而非等到1代ALK-TKI耐药后再用。
王者三代ALK-TKI-劳拉替尼，结构不同于1、2代ALK-TKI，可覆盖几乎全部1、2代ALK TKI耐药的单点突变，具有良好的CNS渗透性，非P-gp底物、高脂溶性、抑制剂SSP1基因表达特点共同促进它穿透血脑屏障（BBB），发挥颅内抗肿瘤作用。
劳拉替尼的临床始耐药人群，早期用于139例经2代ALK-TKI治疗进展的NSCLC I/II期剂量扩增研究，结果显示，ORR可达39.6%，mPFS和mOS分别为6.6m 和 20.7m；有意思的是，颅内缓解率和缓解持续时间高于颅外；然而，劳拉替尼毒性谱不同于与既往ALK-TKI，常发生高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加、外周神经病变。
CROWN是劳拉替尼一线注册III期研究，王者正式加冕，相比克唑替尼，降低73%疾病进展或死亡风险，经历长达36.7个月的随访后，劳拉替尼组也没达到mPFS ，换句话说，mPFS已经超过3年，什么概念？最强EGFR-TKI奥希替尼mPFS也就18.6个月，更别提基因驱动阴性的NSCLC，“免疫＋化疗”mPFS也就6-8个月。如果说超3年的mPFS够让人大跌眼镜，那颅内mPFS HR=0.07，真是惊掉下巴，相比克唑替尼，降低99.3%的颅内进展或死亡风险。如果说2代ALK-TKI疗效算的上优秀，那劳拉替尼绝对配的上卓越。相比阿来替尼和布加替尼，劳拉替尼无论是全身还是颅内疗效都更好，颅内和颅外PFS 获益95%CI HR上限几乎为它们的下限。
但王者也有烦恼，那就是劳拉替尼的CNS AE，表现为认知、情绪、语言和精神改变，主要为1-2级，虽然较少影响剂量减量、中断、mPFS（常规评价指标），但却可严重影响患者生活工作。CROWN中发生率为35%，长达18.3个月随访后，仍有38%的人毒性未缓解，要记住长期的1级CNS AE也是很严重的。
临床中管理CNS AE极具挑战，需要借助特定指南来定期评估、监测患者认知障碍、情绪、性格变化，即便实现，进一步讲，患者很可能也不愿意分享这些隐私话题。劳拉替尼疗效固然突出，但考虑到安全性问题，尤其CNS AE，一线直接使用它或2代-ALK-TKI仍存较大争议。等到劳拉替尼的mPFS和mOS释放，长期生存获益被真正验证后或许才是改变时。目前，三代ALK-TKI同堂，究竟如何选择呢？
首先，目前劳拉替尼耐药机制未明，前线使用2代ALK-TKI是合理的，其次，考虑到劳拉替尼强大的颅内外疗效，基线伴脑转移、高肿瘤负荷、EML4-ALK不同3a/b重排可能更能从一线劳拉替尼治疗中获益，最后，使用劳拉替尼过程中，患者和家属应注意CNS不良反应。
无论如何，三代AKL-TKI-劳拉替尼开启了ALK＋NSCLC治疗新时代，它的故事也让人深思，疗效固然重要，但随着肿瘤患者生存不断延长，对生活质量的要求将与日增加，“活得好 ”和“活得久”不应该是跷跷板的两端。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：洛拉替尼/劳拉替尼(LORLATINIB)让ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存期翻倍？
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