RET融合见于1～2%非小细胞肺癌（NSCLC），早期临床研究显示多重激酶抑制剂（MKIs），包括卡博替尼、凡德他尼、仑伐替尼，具有一定的抗RET活性，明确了RET融合的确是NSCLC可靶向的驱动因素，但MKIs治疗相关毒副反应率较高。普拉替尼（Pralsetinib, BLU-667）是口服酪氨酸激酶抑制剂，选择性的靶向RET融合和突变，包括对MKIs耐药的RET V804突变，较其他酪氨酸激酶具有更高的治疗选择性。普拉替尼在包括颅内植入肿瘤模型在内的各种RET改变肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。

　　ARROW是一项多队列、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期研究，由13个国家总计71家中心共同完成。研究入组患者≥18岁，为局部进展期或转移性实体瘤，包括RET融合阳性NSCLC，ECOG 0～2（试验中对方案进行修正，2018年7月25日后入组患者为0～1）。Ⅱ期研究中，患者口服普拉替尼，400mg/日，直到疾病进展、不耐受、自行退出或由研究人员决定退出试验。Ⅱ期研究主要终点为盲化独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）和安全性。此次文章发布的是中期分析数据，评估了RET融合阳性NSCLC患者的肿瘤缓解情况。ARROW研究目前仍在招募初治RET融合阳性NSCLC患者。

　　共招募233例RET融合阳性NSCLC，既往接受过含铂化疗患者92例，初治患者29例，其中87例既往治疗患者和27例初治（不适合标准治疗）患者经中心判定具有可测量的基线病灶。87例既往接受含铂化疗的患者中，ORR为61%（53/87），其中5例（6%）完全缓解，疾病控制率（DCR）为91%（79/87）。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（15.2个月～不可评估）。9例基线时具有可评估脑转移病灶且至少进行一次反应评估的患者，颅内转移灶均有缩小，5例有颅内缓解，ORR为56%（5/9）。27例初治患者中，ORR为70%（19/27），其中3例（11%）完全缓解，DCR为85%（23/27），中位DOR为9.0个月（6.3个月～不可评估）。

　　对于92例既往接受含铂化疗的患者，中位随访时间为14.7个月时，中位无进展生存期（PFS）为17.1个月，中位随访时间为17.1个月时，中位总生存期（OS）尚未达到。在29例初治患者中，中位随访时间为11.6个月时，中位PFS为9.1个月，中位随访时间为13.6个月时，中位OS尚未达到。安全性方面，在233例RET融合阳性NSCLC患者中，常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（43例；18%）、高血压（26例；11%）和贫血（24例；10%），无治疗相关性死亡发生。

　　ARROW研究显示，RET融合阳性NSCLC患者对普拉替尼耐受性良好，普拉替尼具有较好的治疗活性，包括颅内病灶也可获得缓解，既往接受含铂化疗治疗患者的ORR为61%，初治患者ORR为70%。

　　RET融合阳性NSCLC具有独特的临床特征，最初靶向治疗主要是使用已有的、具有抗RET活性的多重激酶抑制剂。Ⅱ期研究中，卡博替尼和仑伐替尼的缓解率只有16%～28%，凡德他尼两项独立研究中的缓解率分别为17%和47%。上述研究中的无进展生存期都很短，为4.5～7.3个月。此外，脱靶毒性导致53%～73%患者减量，8%～24%停药。一项回顾性多中心注册分析显示，真实世界中的53例RET融合阳性NSCLC患者接受多重激酶抑制剂治疗，其结果与前面提到的研究相似，缓解率18%～37%。由于多重激酶抑制剂的低活性和高毒性，进展期RET融合阳性NSCLC的治疗一直以含铂化疗为主。RET融合阳性NSCLC通常表现为低肿瘤突变负荷，回顾性研究显示其对免疫检查点抑制反应较差。

　　ARROW研究中，普拉替尼对进展期RET融合阳性NSCLC显示出快速持久的临床活性。既往含铂化疗患者的中位PFS为17.1个月，中位DOR尚未达到，但95%CI下限为15.2个月，证明了反应的持久性。与历史上的治疗结果相比，上述结果更好。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读:普拉替尼/帕拉西替尼治疗RET融合阳性NSCLC的疗效与安全性如何？

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