培唑帕尼在晚期RCC患者中具有阳性获益风险比，其800 mg剂量已被批准为晚期RCC的一线治疗。因而，培唑帕尼辅助治疗的探索也被提上日程。美国宾夕法尼亚大学Robert J. Motzer等进行的临床Ⅲ期PROTECT研究纳入年龄≥18岁，可切除无转移（M0）pT2（高级别）或≥pT3，包括N1、透明细胞或以透明细胞为主的RCC患者，随机给予培唑帕尼或安慰剂治疗1年。

　　研究最初设计的培唑帕尼初始剂量为800 mg/d，后来由于盲法聚合安全性评估的治疗中断率高于预期，因而将研究的初始给药剂量降至600 mg/d。治疗8~12周后，可维持原剂量或上调至800 mg。研究共纳入1538例患者，403例随机给予起始剂量800 mg/d（培唑帕尼组198例，安慰剂组205例），1135例随机给予起始剂量600 mg/d（培唑帕尼组571例，安慰剂组564例）。

　　随机给予培唑帕尼起始剂量600 mg或安慰剂治疗的患者进行主要疗效分析，即培唑帕尼600 mg意向治疗组（ITT600 mg），两个次要疗效分析组为接受培唑帕尼起始剂量800 mg或安慰剂治疗的ITT800 mg和包括所有患者的ITT总，分析指标为DFS。当ITT600 mg组发生350例DFS事件后进行主要终点分析，并在12个月后进行DFS随访分析。

　　主要分析结果：研究结果表明，ITT600 mg组DFS主要分析结果培唑帕尼对比安慰剂未达到统计学差异[风险比（HR）为0.86，95%可信区间（CI）为0.70~1.06，P=0.16]。

　　次要研究终点：ITT800 mg组人群：培唑帕尼治疗对比安慰剂组显著降低了31%的复发以及死亡风险，HR为0.69（95%CI为0.51~0.94，P=0.02）。在该亚组中，安慰剂治疗的中位DFS为54个月，而培唑帕尼800 mg尚未达到。ITT总人群：在总体人群中，培唑帕尼对比安慰剂组显著降低了20%的复发以及死亡风险，HR为0.80（95%CI为0.68~0.95，P=0.01）。

　　因此，ITT800 mg 标准剂量人群和ITT总人群培唑帕尼辅助治疗较安慰剂组均提示显著获益，但主要研究结果降低剂量ITT600 mg人群未显示培唑帕尼辅助治疗较安慰剂的获益，其对于培唑帕尼辅助治疗的进一步探索仍具有借鉴意义。PROTECT研究中培唑帕尼800 mg辅助治疗结果为阳性，随访1年复发或死亡风险较安慰剂组显著降低33.7%。值得指出的是，800 mg为培唑帕尼获批的标准剂量，其疗效和安全性已被既往研究所证实。培唑帕尼关键性临床Ⅲ期COMPARZ研究证实，培唑帕尼800 mg治疗mRCC患者疗效与舒尼替尼相似，客观缓解率（ORR）优于舒尼替尼，且安全性也有优势，并给患者带来了更高的生活质量。

　　为了探讨培唑帕尼的剂量暴露于疗效反应的关系，研究者进一步分析了PROTECT研究中培唑帕尼药物血浆浓度或起始剂量与DFS的相关性。分析发现，药物早期达到稳态谷浓度（C谷）者有更长的DFS；同时，C谷＞20.5 μg/ml与晚期RCC患者的疗效相关，C谷＞20.5 μg/ml的患者有更长的DFS。另外，ITT600 mg组和ITT800 mg组因不良事件导致治疗终止的比例分别为35%和39%，两组并无显著差异。就此看来，600 mg和800 mg组的安全性实际上是相似的，并与既往研究结果一致；而在疗效方面，600 mg组仅有获益的趋势，但800 mg组则有显著获益。这提示，未来的培唑帕尼辅助治疗研究或应使用800 mg的标准剂量。

　　ASRURE研究未证实索拉非尼或舒尼替尼辅助治疗能改善DFS，S-TRAC研究独立评审舒尼替尼辅助治疗能显著改善DFS，而研究者评审并未达到其统计学差异。PROTECT研究800 mg剂量人群虽然能提高患者的DFS，但600 mg并未达到统计学差异。上述3项研究最终得到了不一致的结果，分析表明，这3项研究均纳入中、高危复发风险患者，但其风险分层标准并不相同。PROTECT研究使用SSIGN评分系统，T3或T4期患者占84%；而S-TRAC研究使用UISS风险分层标准，纳入患者均为T3或T4期；ASSURE研究纳入更广泛的患者，包括了15%高分级T1b，T3或T4期患者占65%，并有20%非透明细胞癌患者。尽管都为高风险，但复发风险的些微不同也许可能导致结果的差异。RCC辅助靶向治疗之路并未终止。

　　随着培唑帕尼等抗血管生成药物在晚期RCC一线治疗的广泛应用，患者的生存期得以显著延长，全程管理成为晚期RCC治疗的新理念。早期RCC通过手术可以有效治疗甚至治愈，而靶向治疗则为不能进行手术的晚期RCC，以及曾接受过一种TKI或细胞因子治疗失败的进展期RCC患者提供了有效的解决方案。

　　持续的抗血管生成治疗，已经将晚期RCC患者的生存期延长至50.7个月。一线、二线TKI的贯序应用乃至TKI-mTOR-TKI治疗方案在实现肾癌患者全程治疗和延长生存期上也发挥着重要作用。靶向药物在RCC围手术期及术后辅助治疗中的探索也将使其进一步全面覆盖RCC的治疗，这也是PROTECT等研究的重要意义所在。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：软组织肉瘤患者使用帕唑帕尼/培唑帕尼(PAZOPATINIB)能否获益？

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