鲁比卡丁是一种致癌转录程序的选择性抑制剂，于2020年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于铂类化疗期间或之后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）成人患者的治疗。

　　SCLC是高级别的肺神经内分泌肿瘤，约占全部肺癌患者的13%~15%，进展迅速，早期转移，预后差。虽然SCLC的初始治疗非常敏感，但绝大多数患者6个月内复发耐药，而对于复发SCLC患者，治疗方案乏善可陈。拓扑替康作为标准二线治疗药物仅能让不足三分之一的患者获益，而且中位总生存（OS）和无进展生存（PFS）仅8个月和3个月左右，且具有明显的血液学毒性。虽然免疫治疗为广泛期小细胞肺癌一线治疗带来生存获益，与拓扑替康相比，二线免疫治疗未能改善复发SCLC患者结局。由于SCLC是一种转录依赖性疾病，抑制肿瘤细胞转录过程中的关键酶成为复发SCLC治疗的突破点，RNA聚合酶Ⅱ抑制剂鲁比卡丁由此浮出水面，其不仅可以选择性地抑制多种肿瘤所依赖的致癌基因转录过程，还能抑制肿瘤相关巨噬细胞的转录过程，以及下调对肿瘤生长至关重要的细胞因子的产生。

　　鲁比卡丁中国Ⅰ期研究(LY01017/CT-CHN-101)旨在评估鲁比卡丁对中国晚期实体瘤患者（包括复发性SCLC）的安全性、耐受性、药代动力学(PK)特征和初步疗效。在剂量递增阶段，采用经典的3+3设计，10例晚期实体瘤患者每3周接受一次鲁比卡丁（2.5-3.2mg/m2）静脉输注1小时，在第1周期不使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行预防。在剂量扩展阶段，22例在一线铂类化疗后复发的SCLC患者接受鲁比卡丁单药（在剂量递增阶段确定的推荐剂量）治疗，有或没有G-CSF支持。研究终点包括安全性（CTCAEv5.0）、耐受性、PK和确认的客观缓解率（ORR，RECISTv1.1）。

　　截至2022年1月13日，在接受2.5mg/m2剂量治疗的前3例患者中未观察到剂量限制性毒性（DLT），而接受3.2mg/m2治疗的7例患者中，1例在第1周期出现DLT（4级中性粒细胞减少症持续≥3天）。因此未使用G-CSF预防的3.2mg/m2被定义为剂量扩展阶段的推荐剂量。在数据截止时，在剂量扩展阶段接受治疗的22例SCLC患者仍在治疗，分别有21例和22例患者纳入疗效和安全性评估。研究者评估的确认ORR为45.5%（95%CI，26.9-65.3；10/22，PR），缓解持续时间（DOR）为4.0个月（95%CI，2.7-NR）。

　　安全性方面，最常见的3-4级治疗相关不良反应（TRAE）包括中性粒细胞减少【16（72.7%）】、白细胞减少【13（59.1%）】、血小板减少【9（40.9%）】、ALT升高【4（18.2%）】、贫血【3（13.6%）】，AST升高【2（9.1%）】。10例患者（45.5%）报告了严重TRAE，包括中性粒细胞减少症【5（22.7%）】、白细胞减少症【4（18.2%）】、血小板减少症【3（13.6%）】、ALT升高【2（9.1%）】、AST升高【2（9.1%）】、呕吐【2（9.1%）】、发热性中性粒细胞减少【1（4.5%）】和水肿【1（4.5%）】。未报告感染、败血症和海氏法则的病例。共有42.9%（9/21）的患者出现剂量延迟，33.3%（7/21）的患者剂量减少，主要原因为血液学毒性。没有患者因AE导致停药。未报告与治疗相关的死亡。

　　该研究结果表明，推荐剂量（3.2mg/m2）的鲁比卡丁在中国SCLC患者的二线治疗中显示出有希望的疗效，并且具有可接受的耐受性和可控的安全性。期待后续研究结果公布，早日改变国内复发SCLC临床实践。

　　早在2018年，FDA即基于2018年ASCO大会上报道的Ⅱ期多中心篮子研究（NCT02454972）结果，授予鲁比卡丁治疗SCLC患者的孤儿药资格。此次大会报告的数据显示，鲁比卡丁二线治疗复发SCLC患者的ORR达到39.3%，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.8个月。2019年ASCO年会上，鲁比卡丁Ⅱ期研究更新数据，在接受鲁比卡丁治疗（3.2mg/m2静脉输注1小时，每3周一次）的105例铂类药物化疗后疾病进展的SCLC成人患者中，ORR达到35.2％，中位DOR为5.3个月，中位OS为10.8个月。研究共纳入58例铂敏感患者和47例铂耐药患者，其中铂敏感患者的ORR为46.6%，中位DOR为6.2个月，中位OS为15.2个月；铂耐药患者的ORR为21.3%，中位DOR为4.7个月，中位OS为5.1个月。

　　安全性方面，所有等级的不良事件（AE）发生率为84.8％，10.5％的患者发生了与治疗相关的严重AE。与AE相关的停药，剂量延迟和剂量减少分别发生在1.9％，22.1％和26.3％的患者中。没有发生与AE相关的死亡。

　　基于该研究结果，2020年6月，FDA加速批准鲁比卡丁用于铂类化疗期间或之后出现疾病进展的转移性SCLC成人患者，SCLC终于迎来了新的延长生存的二线治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：鲁比卡丁/卢比卡丁(ZEPZELCA)联合伊立替康治疗转移性小细胞肺癌是否安全有效？

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