美国研究者评估了MDM2抑制剂—milademetan（DS-3032b）联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）±维奈克拉（VEN）在AML患者中的安全性和有效性。该研究为开放标签、单臂、I/II期临床试验（NCT03634228），该研究纳入标准为TP53野生型（TP53wt）、复发/难治性AML或新诊断AML（由于年龄或合并症不适合强化化疗）、年龄≥18岁、ECOG体能状态评分≤3、肝肾功能良好。排除标准包括：入组前3个月有TP53突变、先前接受过MDM2抑制剂、CNS白血病或异基因造血干细胞移植后发生移植物抗宿主病（GVHD）。

　　第一阶段采用了3+3方案设计，以确定联合用药的安全性和耐受性，并确定扩展阶段（II期）合适的用药剂量。l期研究的主要终点为评价其安全性、耐受性，并确定milademetan的推荐II期剂量。II期研究的主要终点为联合治疗对初治和R/R患者的疗效，次要终点为总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）和缓解持续时间（DOR），并在筛查、研究和复发时确定可能预测milademetan活性和分子谱的生物标志物，以确定反应和耐药性的基因组预测因子。

　　共筛选了21例患者；最终16例患者入组并接受l期研究治疗，中位年龄70岁（23-80岁）。其中11例为女性（69%），既往中位治疗线数为3（1-7），6例（37%）接受过移植。2例（12.5%）为新诊断的治疗相关继发性AML,这2例患者既往为骨髓增生异常综合征（MDS）并接受过3线和2线治疗。

　　milademetan联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）±维奈克拉（VEN）方案在所有剂量水平耐受性良好，最常见的不良事件是胃肠道反应。1例患者发生4级剂量限制性毒性事件—腹泻

　　患者中位治疗周期数为1个周期（1-4）。2例患者（123%）获得了缓解（血小板未完全恢复的CR[CRp]），剂量水平1和剂量水平2各1例，缓解分别持续510天和188天。2例患者（13%）骨髓原始细胞减少>50%。中位随访10.5个月，11例患者死亡，7例患者在研究中死亡，死亡原因主要为疾病进展或感染。鉴于I期3个剂量水平组的反应率较低，未进行该试验的II期扩展阶段。

　　研究者对11例患者基线时的骨髓样本进行了p53免疫组化染色，结果表明均为野生型。第一治疗周期后评估的8例患者中，1例出现了p53蛋白变异。此外，研究者还对按顺序收集的样本进行了CyTOF分析，以明确信号通路、p53-MDM2反应轴和促/抗凋亡分子丰度的情况。结果表明，CD34+白血病原始细胞高水平表达Bcl-2，而达到CRp的患者骨髓中上述细胞被清除，同时会优先富集Bcl-2低表达的非恶性单核细胞。

　　该研究表明milademetan+LDAC±维奈克拉的耐受性很好，但是发生了值得关注的胃肠道毒性。在先前接受过多线既往治疗的R/RAML患者中，所有剂量水平方案的临床疗效并不理想。总之，还需要进一步试验，探索合适的联合方案使R/RAML患者从milademetan中受益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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