由于老年MCL患者耐受性差,难以承受高强度化疗或自体造血干细胞移植(ASCT),目前的指南推荐一线治疗方案为免疫化疗,包括BR(mPFS 35.4月)、R-CHOP(mPFS 14.4月)或VR-CAP(mPFS 24.7月)方案,患者中位PFS仍然较短容易发生疾病进展,因此免疫治疗联合靶向药物是当前研究的热点,以期进一步提高疗效。伊布替尼是一种口服BTK抑制剂,既往研究已经显示出其在治疗复发难治MCL的卓越疗效。如今,治疗初治老年MCL的关键研究SHINE也迎来了突破性结果。
SHINE是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期大样本量研究,2013年5月至2014年11月,共有来自北美、南美、欧洲和亚太地区183个试验中心的523例患者按照1:1随机分组,分别接受伊布替尼+BR(伊布替尼组,n=261)或安慰剂+BR(安慰剂组,n=262)诱导治疗。诱导治疗结束后,获得客观缓解的患者继续接受伊布替尼或安慰剂+利妥昔单抗维持治疗,而最佳疗效为SD的患者仅接受伊布替尼或安慰剂维持治疗。主要终点是PFS,次要终点包括缓解率、总生存期(OS)、安全性等。SHINE研究所取得的突破性进展于近日在NEJM重磅发布。
两组患者的中位年龄为71岁,其他的基线特征也均衡可比。值得一提的是,伊布替尼组和安慰剂组分别纳入了18%和16%的亚洲人群。中位随访84.7个月,伊布替尼组和安慰剂组分别共有116例(44.4%)和152例(58.0%)患者出现疾病进展或死亡。研究者评估的伊布替尼组中位PFS为80.6个月(95%CI,61.9-NE),而安慰剂组为52.9个月(95%CI,43.7-71.0)。SHINE研究提示,在BR和利妥昔单抗维持治疗的基础上,联合伊布替尼可显著延长中位PFS至近7年,较BR组延长2.3年,疾病进展或死亡风险降低25%。
几乎所有亚组患者均观察到伊布替尼组PFS的延长,其中母细胞型/多型性亚组:IBR组较BR组中位PFS延长15.3个月(25.6月vs 10.3月),TP53突变亚组:IBR组较BR组中位PFS延长17.8个月(28.8月vs 11.0月),虽然没有统计学显著差异。治疗期间最常见的3级或4级AE为中性粒细胞减少(伊布替尼组和安慰剂组分别为47.1%和48.1%)、肺炎(20.1%和14.2%)、淋巴细胞减少(16.2%和11.9%)、贫血(15.4%和8.8%)、血小板减少(12.7%和13.1%)、皮疹(12.0%和1.9%)和白细胞减少(10.0%和11.2%)。联合方案的AE与单药伊布替尼、苯达莫司汀和利妥昔单抗的已知AE谱一致。
在SHINE试验中,在BR和利妥昔单抗维持治疗的基础上,加用每日伊布替尼治疗,可显著延长初治老年MCL患者的中位PFS至近7年,较BR组延长2.3年(伊布替尼组6.7年vs.安慰剂组4.4年)。间接对比来看,这一结果比常用的化疗方案公布的数据要长(R-CHOP、VR-CAP或BR方案的中位PFS为1.5至3.5年)。而且PFS曲线的分离发生在治疗开始后的第一年内,并且在7年的中位随访期间获益持续。加入伊布替尼后,老年患者可耐受:其不良事件与伊布替尼、苯达莫司汀和利妥昔单抗单药的已知特征一致。
SHINE是第一项显示伊布替尼联合标准治疗能显著提高初治老年MCL疗效的国际多中心双盲III期试验,这是一个重要的里程碑事件。将伊布替尼用于一线治疗能为初治老年MCL患者带来具有临床意义的PFS获益,伊布替尼+BR方案为老年或不适合ASCT患者的一线治疗方案带来全新的选择,并可能改变初治老年MCL患者的治疗格局。
基于SHINE试验突破性的研究进展,伊布替尼的MCL一线适应症申请已经递交中国药品审评中心(CDE),期待伊布替尼能为中国一线MCL患者带来更多治疗选择和生存获益!如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)联合维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病患者中的应用
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