PAH是一种慢性肺血管系统疾病，其特征是肺血管阻力进行性增加，导致右心衰竭和死亡。PAH可能是特发性的或与基础疾病有关。PAH的发病机制包括血管收缩、炎症、肺血管结构重塑、涉及潜在细胞通路功能障碍的原位血栓形成，以及血管活性介质的失衡。PAH可发生于从婴儿至成年的任何年龄阶段。肺发育异常可能导致儿童PAH，因为肺泡生长与肺血管系统生长存在内在的相互联系。先天性横膈疝和支气管肺发育不良均是儿童肺动脉高压的独特原因；这些疾病本质上与肺的生长和发育相关。

　　在儿童患者中先天性心脏病相关性PAH（APAH-CHD）和特发性PAH/遗传性PAH（IPAH/HPAH）占大多数，而在成人患者中结缔组织病相关性PAH（APAH-CTD）则很常见。IPAH/HPAH成人患者常常存在严重的内膜纤维化、丛状病变以及“固定的”不可逆的肺血管改变。与之相比，IPAH/HPAH儿童患者一般存在更多的肺血管内侧肥厚，更少的内膜纤维化和更少的丛状病变。随着年龄的增长，内膜纤维化和丛状病变更为常见。对于存在复杂先天性心脏病的婴儿而言，肺血管内侧肥大和内膜增生可迅速演变，大量的细胞内膜增生可阻塞小的腺泡前和终末细支气管小动脉，导致在内膜纤维化发生之前，肺静脉阻力增加及死亡。

　　诸多研究观察结果表明，无论发病年龄或病因，PAH患者很大程度上存在组织病理学异质性。然而，广泛的组织病理学损伤并不一定意味着不同的主要机制，而可能是肺内皮细胞损伤的“痕迹”，以及与PAH相关的功能障碍。尤其是，与成人发育完全的肺相比，儿童发育中的肺可能使疾病进展速度非常多变。成人和儿童PAH发生的确切机制尚不完全清楚。然而，内皮细胞功能障碍被认为在平滑肌细胞迁移和功能障碍以及异常凋亡中发挥着着关键作用。目前在儿童和成人PAH中重要的血管收缩和增殖介质包括血栓素（TX）A2和内皮素-1（ET-1）以及对抗性血管扩张和抗增殖性血管活性介质，如前列环素和一氧化氮（NO）。ET-1是一强力血管收缩因子和平滑肌细胞有丝分裂原。据报道，PAH成人患者血浆中ET-1水平升高；在PAH婴儿和儿童患者中也有类似改变。也有报道，APAH-CHD儿童患者肺动脉壁ET-1免疫活性和内皮素受体A型（ETA）的密度也增加。

　　PAH的特点是肺血管张力增加，血管反应性增强，肺血管平滑肌细胞增殖增加，导致肺血管阻力增加，逐渐出现右心室肥大。PAH患者肺动脉内皮细胞的ET-1 mRNA表达和ET-1水平升高。PAH患者的动脉/静脉血浆ET-1水平比健康受试者高，提示其肺组织中的生成增加，而清除率降低。内皮素（ET-1）在PAH中发挥着重要的介导作用。存在两种不同的肽类内皮素家族受体，内皮素受体A（ETA）和内皮素受体B（ETB），这两种受体与内皮素的结合具有独特的部位5和亲和力。ETA受体在肺血管平滑肌细胞上表达，而ETB受体则同时存在于肺血管内皮细胞和平滑肌细胞上。位于肺血管平滑肌细胞上的ETA受体被激活后，可介导血管收缩反应。ETA诱导的血管收缩作用甚至在从受体中移除ET-1后仍存在。ET-1除了具有强大的血管收缩作用外，也被认为是一种有效的有丝分裂原，能够诱导多种细胞的增殖，包括血管平滑肌细胞；而ET-1的有丝分裂作用由ETA和ETB受体介导。

　　正常状况下，ET会与血管平滑肌细胞（VSMC）上的ETA和低水平的ETB受体相结合，可能导致增生、肥大、炎症和血管收缩；而ET对正常内皮细胞上高浓度的ETB受体所产生的作用发挥了平衡功能，后者有助于清除ET和促进血管舒张；但是，发生PAH时内皮细胞上的ETB受体会发生下调，进而减弱了其血管舒张功能，VSMC上的ETB受体会发生上调，它们与ETA受体共同促进了PAH的病理学进展，主导了增生、肥大、炎症、纤维化和血管收缩。

　　已经通过体内和体外模型证明了波生坦的主要药理学特征，早期研究人体和大鼠模型研究证明波生坦可以诱导血管舒张，可以预防和逆转血管肥厚，具有抗纤维化作用，且可以减轻炎症。这些特征与对PAH的有效治疗干预相符。

　　波生坦最常见的副作用是肝毒性，由波生坦及其代谢物抑制胆汁酸输出泵所致。然而，与青少年/成人患者相比，儿科患者（2-11岁）肝转氨酶升高的发生率较低。儿科患者的停药率约为更年长患者的一半。后者停药的主要原因之一是治疗期间转氨酶升高，但仅2.7%的2-11岁患者出现这种情况。提示波生坦用于儿童患者具有有良好的耐受性。几项观察性研究结果也可能为儿科患者中转氨酶升高的发生率明显较低提供潜在的解释：1）儿科患者的药物使用剂量较低，血药浓度也低于成人患者；2）儿科患者与成人患者相比倾向于存在的合并症较少，且可能在发病早期或在严重右心室衰竭和肝肿大发生之前接受治疗。

　　小结

　　儿童处于生长发育状态，肺血管生理和病理改变均具有特殊性，因此其发病机制、临床过程、预后均与成人患者有所不同。

　　波生坦具有双重阻断内皮素受体ETA和ETB的作用，更好拮抗PAH病理状态。

　　体内外模型证据显示，波生坦可以诱导血管舒张，可以预防和逆转血管肥厚，具有抗纤维化作用，可以减轻炎症，支持波生坦具有可有效治疗PAH的主要药理学特征。

　　儿科PAH患者具有其特点，可能使其肝转氨酶升高发生率远低于更年长的患者或成人患者，提示波生坦用于儿童PAH患者具有良好的耐受性，这支持波生坦在儿科PAH患者中的使用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问  波生坦  https://www.kangbixing.com/