激素受体（HR）阳性乳腺癌逾75%可表达雄激素受体（AR），而芳香化酶抑制剂（AIs）可将雌激素前体转化为雄激素，故AR信号通路可能与内分泌治疗（ET）耐药相关。临床前模型显示恩杂鲁胺（ENZA）可阻断雌激素和雄激素介导的HR阳性乳腺肿瘤细胞的生长。恩杂鲁胺联合内分泌治疗乳腺癌的I期临床研究提示，依西美坦剂量加倍到50mg才能使肿瘤细胞恢复到25mg的药物敏感性。

　　一项研究（NCT02007512）为安慰剂对照、随机的Ⅱ期临床研究，将HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者随机分为依西美坦（每日25mg）联合安慰剂组、依西美坦（每日50mg）联合恩杂鲁胺（160mg）组。入组患者为发生转移后未接受过内分泌治疗（C1）或者接受过一线内分泌治疗(C2）。根据既往内分泌治疗耐药情况及AI使用情况进行分层随机。收集组织样本用于生物标记物检测。排除标准包括脑转移或癫痫病史者。允许患者转移后接受过一线化疗方案。

　　在治疗后48周内，第8周进行一次疗效评估，随后每12周进行疗效评估。依西美坦联合安慰剂组病情进展，允许交叉进入依西美坦联合恩杂鲁胺组。通过RNA测序技术，在2/3乳腺癌患者中，建立预测恩杂鲁胺疗效的AR信号通路基因标记物（Bmkr），并在剩余1/3患者中进行验证。主要研究终点为基于RECIST 1.1评估的ITT人群以及Bmkr+亚组人群无进展生存期(PFS)。次要研究终点包括24周临床获益率（CBR24）、最佳总体反应率以及安全性等。

　　247例患者随机入组，C1组127例，C2组120例。C1组50例(39.4%)患者为Bmkr+，C2组35例(29.2%)患者为Bmkr+。只有在既往没有接受内分泌治疗的Bmkr+亚组人群，中位PFS和CBR24显著改善，达到统计学差异。依西美坦联合恩杂鲁胺组最常见的不良反应分别为C1组的恶心（39%）和C2组的疲乏（37%）。C1组中，依西美坦联合恩杂鲁胺组与依西美坦联合安慰剂因不良反应终止试验分别为9例(15%)和10例(16%)。C2组中，依西美坦联合恩杂鲁胺组与依西美坦联合安慰剂因不良反应终止试验分别为11例(18%)和5例(8%)。

　　该研究发现，在既往没有接受过内分泌治疗的Bmkr+亚组人群中，恩杂鲁胺联合依西美坦显著改善了PFS，达到了主要研究终点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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