仑伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，在体内外表现出强大的抗血管生成及抑制肿瘤增殖的能力。帕博利珠单抗是目前研究最为广泛的免疫检查点抑制剂之一，可以阻断程序性死亡受体-1与其配体相结合，恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。研究发现，酪氨酸激酶受体抑制剂的抗血管生成作用可以重新编程肿瘤微环境，使其从免疫抑制状态转变为免疫支持状态，增强免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的效果。

　　仑伐替尼增强帕博利珠单抗的抗肿瘤作用：由于VEGF是肿瘤血管生成的关键分子，因此靶向VEGF-VEGFR途径在理论上可以缓解肿瘤中持续的促血管生成信号，改善肿瘤血管状态。适当剂量的酪氨酸激酶受体抑制剂可通过降低血管通透性与间质压力促进血管成熟，提高氧气与药物输送能力，使肿瘤血管系统暂时恢复正常。肿瘤血管的正常化可以减少调节性T细胞的免疫抑制作用，并通过增强树突状细胞的抗原提呈功能来激活CD8+T细胞。此外，抗VEGFR2治疗通过引起肿瘤微环境内髓源性抑制细胞减少，并促进肿瘤相关巨噬细胞由免疫抑制性M2表型极化为免疫刺激性M1表型，从而创造一个免疫支持微环境来招募和激活CD8+T细胞。

　　有研究报道，在抗VEGFR2治疗期间，肿瘤微环境中浸润的CD8+T细胞通过分泌干扰素-γ，诱导肿瘤、内皮和部分免疫细胞上的PD-L1表达上调。抗VEGFR2治疗也可以促进CD8+T细胞分泌骨桥蛋白，诱导肿瘤细胞产生转化生长因子-β，进而上调CD4+T细胞、CD8+T细胞和巨噬细胞上的PD-1表达。高内皮微静脉是特殊的毛细血管后微静脉，有利于淋巴细胞运输与外渗。Allen等研究发现在使用抗VEGFR2与抗PD-L1联合治疗后，乳腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤模型中可以观察到高内皮微静脉形成，阻断了血管生成并促进T细胞浸润和活化，从而达到抗肿瘤作用。免疫检查点抑制剂可以提高抗血管生成治疗的敏感性并延长疗效，而抗血管生成疗法可以通过支持血管变化来改善抗PD-L1治疗，因此，二者联合治疗会产生更强的抗肿瘤效果。目前，有多项仑伐替尼联合帕博利珠单抗的治疗方案已经在肾癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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