仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可抑制血管内皮源性生长因子受体1-3（vascular endothelial-derived growth factor receptors1-3，VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体1-4（fibroblast growth factor receptors1-4，FGFR1-4）、血小板源性生长因子受体、RET和KIT原癌基因。位于细胞膜上的酪氨酸激酶受体在信号转导通路的激活中起核心作用，包括丝裂原活化蛋白激酶途径（MAPK）、大鼠肉瘤蛋白（RAS）/B型快速纤维肉瘤（BRAF）/丝裂原活化的细胞外信号激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶途径（ERK）和磷脂酰肌醇-3激酶（P13K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）等多种细胞通路，这些信号转导通路除了参与细胞过程的正常调控，还参与肿瘤病理性血管生成、淋巴管生成、肿瘤的发生发展。

　　帕博利珠单抗是一种人源化IgG4型PD-1单克隆抗体，可以阻断PD-1与PD-L1的结合，使功能失调或衰竭的细胞毒性T细胞再生，发挥有效的抗肿瘤细胞功能。基于KEYNOTE-002的研究成果，帕博利珠单抗被批准用于在既往治疗后病情进展的微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷的实体肿瘤。然而，在使用帕博利珠单抗治疗后只有部分恶性肿瘤患者可以实现持久性控制，大多数患者的病情仍继续进展，对帕博利珠单抗有初始反应的患者也常在一段时间后出现耐药性。帕博利珠单抗治疗恶性肿瘤的效果依赖于来自次级淋巴器官的肿瘤靶向T细胞通过血流并进入肿瘤组织的成功转运，因此提高肿瘤血管输送和转运免疫细胞的能力，使其在肿瘤组织中募集，有可能解决帕博利珠单抗治疗癌症的耐药性，提高人群总体反应率。

　　一项Ⅰb/Ⅱ期、多中心、开放标签的研究一共纳入了137例患者，评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期肾细胞癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌及尿路上皮癌的有效性及安全性。第24周时，各组客观缓解率如下：肾细胞癌，63%（19/30）；子宫内膜癌，52%（12/23）；黑色素瘤，48%（10/21）；头颈部鳞状细胞癌，36%（8/22）；非小细胞肺癌，33%（7/21）；尿路上皮癌，25%（5/20）。其中67%的患者出现了3~4级治疗相关不良反应（adverse events，AEs），最常见的是高血压（20%），疲劳（12%），腹泻（9%），蛋白尿（8%）和脂肪酶水平增加（7%）。

　　CLEAR研究是一项比较仑伐替尼联合帕博利珠单抗或依维莫司与标准方案舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的Ⅲ期临床试验，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组与舒尼替尼单药组分别纳入355例与357例患者，中位随访时间为26.6个月。结果显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组客观缓解率（71.0%）高于舒尼替尼单药组（36.1%）。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位无进展生存期（median progression-free saruival，mPFS）（23.9个月）明显长于舒尼替尼单药组（9.2个月）。在总生存期分析中，24个月时联合治疗组79.2%的患者和舒尼替尼组70.4%的患者存活，均未达到中位总生存期（median overall survival，mOS）。其中仑伐替尼联合帕博利珠单抗组中3级以上AEs发生率为82.4%，高于舒尼替尼治疗组的71.8%。

　　一项开放、多中心、Ⅲ期研究观察到，仑伐替尼单药治疗晚期不可切除肝细胞癌客观缓解率为24%，mPFS为7.4个月，mOS为13.6个月。KEYNOTE-240研究结果表明，与安慰剂相比，帕博利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌尽管延长了患者的mOS和mPFS，但是差异无统计学意义。因此，单一药物的有效性相对有限，联合治疗是肝癌的发展方向。Finn等报道了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝癌的Ⅰb期研究结果。共有100例患者接受了联合治疗，中位随访时间为10.6个月，数据截止时，有46.0%的患者获得了客观缓解。mPFS为9.3个月，mOS为22个月。对93例患者肿瘤体积进行评估，有83例患者的病灶体积较基线持续减小。67%的患者发生了3~4级治疗相关的AEs，最常见的是高血压（17%），中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AEs。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：多靶点抑制剂乐伐替尼/乐卫玛(LENVATINIB)的用法用量详细说明

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