套细胞淋巴瘤（Mantle-Cell Lymphoma，MCL）是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，患者平均60岁。它相对罕见（大约占非霍奇金淋巴瘤5%），对标准疗法比如CHOP方案响应不佳。因此患者预后差，急需探索新疗法。依鲁替尼（Ibrutinib）是一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，之前在复发或难治性套细胞淋巴瘤的2期临床试验结果显示，依鲁替尼治疗后客观缓解率可达到68%，其中21%完全缓解，中位无进展生存期为13.9个月。3期临床试验结果显示ORR高达68%，完全缓解率为19%，中位无进展生存期为14.6个月。在3期临床试验中，依鲁替尼在反应率，安全性和无进展生存期方面优于替西罗莫司。维奈托克（Venetoclax）是一种B细胞淋巴瘤-2蛋白（BCL2）抑制剂，在复发或难治性套细胞淋巴瘤患者，维奈托克治疗报告ORR为75％，完全缓解率为21％，中位无进展生存期为14个月。

　　临床前模型显示BTK和BCL2的双重抑制是协同的，两药联用能产生协同效应。依鲁替尼和维奈托克通过不同途径治疗套细胞淋巴瘤，毒性效应重叠较小，因此本研究采用历史对照，探索研究在套细胞淋巴瘤患者的依鲁替尼联合维奈托克双靶向联合疗法。

　　本研究设计为一项研究者发起、开放标签、单臂、2期临床试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT02471391）。主要入组标准为（1）成人复发或难治性套细胞淋巴瘤，或不适合进行化疗的初治套细胞淋巴瘤；（2）中性粒细胞计数/立方毫米750/立方毫米；（3）血小板计数≥50000/立方毫米；（4）肌酐清除率≥50ml/分钟；（5）ECOG评分为0,1或2。主要研究终点为第16周的完全应答率（Complete response），为了与PCYC-1104-CA的2期研究结果进行比较，故本研究评估方式可采用除PET以外的所有评估方式。

　　从2015年7月至2016年9月，共有24名符合条件的患者参加了这项研究。在这些患者中，23例患有复发或难治性套细胞淋巴瘤，既往治疗种类中位数为2种（1-6种），1例患者为不适合化疗的初治套细胞淋巴瘤。患者中位年龄为68岁（47-81岁）。一半患者具有TP53畸变，并且25％具有NF-κB途径突变。患者接受研究治疗的中位时间为14.4个月（0.7-25.0月），中位随访时间为15.9月（1.4-26.2月）。由于一名患者的依鲁替尼单药治疗期间疾病进展迅速，另一名患者致命性感染，两名患者从未接受过维奈托克。

　　主要研究终点第16周无PET时评估的完全缓解率为42％（95％CI=22%-63%），而在接受依鲁替尼单药治疗的患者的历史队列中的完全缓解率为9％（P<0.001）。包括PET评估在内时第16周的总体反应率为71％（95％CI=49%-87%），62％的患者完全缓解，8％部分缓解。在第16周有部分应答的两名患者随后达到完全应答，其中一次发生在维奈托克剂量升至800mg/天后。总体而言，17例患者（71％;95％CI=49%-87%）的达到了PET确诊的完全缓解。流式细胞计数确认67%患者体内的微小残留病变已清除，而用ASO-PCR确认的这一比率为38%。中位随访15.9个月后尚未达到中位无进展生存期，估计12个月时无进展生存率为75％（95％CI=60%-94%），估计18个月为57％（95％CI=40%-82%）。

　　最常见不良反应是胃肠道疾病（83％腹泻，71％恶心或呕吐，38％胃食管反流）。腹泻通常是一过性的，2级以上腹泻持续的中位时间为2周（1周-14周）。其他常见不良反应包括疲劳（75％），出血青肿或术后出血（54％），肌肉骨骼或结缔组织疼痛（50％），咳嗽或呼吸困难（46％），软组织感染（42％），上呼吸道感染（42％），中性粒细胞减少（33％）和下呼吸道感染（33％）。除了嗜中性粒细胞减少症之外，这些不良反应主要为1或2级。14名患者（58％）记录到严重不良事件。研究期间发生了6例死亡，其中4例归因于疾病进展，2例归因于其他原因。

　　在这项以历史数据为对照的单臂、2期研究中，联用依鲁替尼和维奈托克同时针对BTK和BCL2进行双靶向治疗改善了套细胞淋巴瘤患者的结局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)在治疗血液肿瘤方面表现出色？

　　更多药品详情请访问  依鲁替尼  https://www.kangbixing.com/bxyw/yltn/