抗乙肝病毒药恩替卡韦(Entecavir)治疗后应答不佳怎么办？导读：研究表明，约10%-30%的慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受恩替卡韦（ETV）48周治疗后，仍可持续检测到HBV DNA。而患者长期的低病毒载量状态可能导致肝病的进展。因此，对于接受ETV 48周治疗后只能出现部分病毒学应答（PVR）的患者，可以改用或加用替诺福韦酯（TDF）。然而，对于上述PVR患者，TDF单药治疗与TDF+ETV联合治疗，究竟是哪一方案更能使患者获益？此前的证据资料尚不足以回答这一问题。

　　

　　四川大学华西医院感染性疾病中心陈恩强和唐红团队近期发表的一项研究表明，对于应用ETV治疗后获得PVR的CHB患者，加用TDF联合治疗48周时的病毒学应答率显着高于换用TDF单药治疗者。以下是这一研究成果的主要内容。
　　
　　研究方法，本研究为回顾性研究，主要对恩替卡韦治疗后获得部分病毒学应答的CHB患者转换至TDF单药治疗和TDF+ETV联合治疗的效果和安全性进行比较。主要纳入标准为HBeAg阳性CHB患者，在接受ETV治疗（初始治疗）至少48周后，HBV DNA仍然可检测出（HBV DNA >100 IU/mL）。排除标准为：（1）合并感染其他肝炎病毒或HIV者；（2）有恶性肿瘤、失代偿期肝硬化、重型肝炎等重症疾病证据者；（3）合并患有自身免疫性肝炎、遗传性肝病与药物性肝损伤者。
　　
　　主要终点为完全病毒学应答（CVR），次要终点为HBeAg血清学转换和丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常，主要安全性终点为血清肌酐和血磷水平的变化。
　　
　　研究结果，1. 研究对象的基线特征。本研究共纳入了143例ETV治疗后获得PVR的CHB患者，其中63例转换至TDF单药治疗（TDF组），80例转换至TDF+ETV联合治疗（TDF+ETV组）。受试对象的中位年龄为44.5岁，男性占76.2%，两组受试者的基线人口学特征和临床特征具有可比性2. 两组受试者的病毒学、生化和血清学应答情况，在改变治疗方案48周时，TDF+ETV组的病毒学应答率高于TDF组（88.8% vs 71.4%，P=0.009），结果具有统计学差异；TDF+ETV组HBeAg血清学转化率高于TDF组（30% vs 15.9%，P=0.049），差异具有统计学意义；两组ALT水平升高的患者占比及血清HBsAg水平无统计学差异。调整治疗方案后，两组患者血清肌酐水平略有升高，血磷水平轻微下降。
　　
　　讨论，有研究报道，坚持长期ETV单药治疗也可能使PVR患者达到完全病毒学应答（CVR），但治疗时间较长，而长期的低病毒载量状态仍可能导致肝病进展。TDF是一种有效的抗病毒药物，并与ETV无交叉耐药，可作为ETV治疗后PVR患者的换药选择，但加用TDF还是换用TDF？目前仍存在争议。
　　
　　在本研究中，多数CHB患者延长了恩替卡韦的治疗时间，但仍未达到CVR。而最终的结果表明，与TDF单药治疗相比，TDF+ETV联合治疗可能导致更大程度的HBV DNA抑制。有研究报道，在HBV DNA水平较高的患者中（基线时HBV DNA水平≥4 log IU/mL），TDF+ETV联合治疗的病毒学应答率高于TDF单药治疗（92.9% vs 68.3%，P<0.001）。此外，联合使用两种没有交叉耐药性的药物可以有效抑制病毒对其中一种药物的耐药性突变。在所有治疗CHB的方案中，TDF+ETV联合治疗被认为具有最大的抗病毒活性。
　　
　　然而，在此前的几项研究中，TDF单药治疗被证明在PVR的CHB患者获得CVR方面与ETV+TDF相当。另外，长期使用TDF+ETV联合治疗的主要顾虑是安全性、成本和依从性问题。
　　
　　在本研究中，所有接受TDF+ETV治疗的患者耐受性良好，血清肌酐水平轻微升高，血磷水平轻度下降，但均在正常范围内。Petersen J等也报道了TDF+ETV联合治疗对部分病毒学应答或多药耐药的CHB患者是安全的。但恩替卡韦+TDF确实会增加患者的经济负担，降低其依从性。
　　
　　ETV+TDF联合治疗后改用TDF单药治疗，可导致多数ETV部分应答者保持CVR。所以，对于那些由于不依从和经济问题而无法继续联合治疗的患者，在ETV+TDF联合治疗达到CVR后改用TDF单药治疗可能是一个解决方案。
　　
　　本研究存在以下几个方面的局限性：（1）该研究是一项存在潜在偏倚的回顾性研究；（2）随访时间较短，只有1年，研究人员并未观察到两种治疗方案的长期疗效差异；（3）研究人员没有ETV治疗效果不佳者的耐药突变数据，因此，并不能排除ETV的次优疗效与耐药性有关。
　　
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