2016年4月11日，FDA加速批准艾伯维（Abbvie）的维奈克拉用于伴17p缺失的难治复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗。维奈克拉是针对BCL-2通路的First-in-Class的新药，与细胞凋亡相关的BCL-2正式进入临床应用。凋亡是细胞正常的程序性死亡的方式，是维持体内平衡的关键生理过程。凋亡最早由病理学家Currie在1972年进行描述。

　　上世纪八十年代，科学研究逐渐阐述了凋亡的控制系统：细胞外（细胞死亡诱导配体，与细胞表面相关受体结合）和细胞内（DNA损伤，生长因子缺乏和氧化应激等）刺激信号。理论上，一旦细胞不再凋亡，则有可能参与癌症的发生和发展。BCL-2全名是B cell lymphoma 2（B细胞淋巴瘤-2），BCL-2基因家族成员有20种，参与调节细胞内凋亡，平衡细胞生存和死亡。

　　1984年，费城科学家们在t（14：18）染色体转移的淋巴瘤（滤泡性和弥漫大B细胞淋巴瘤）患者中检出BCL-2，故得此名。BLC-2家族成员包括四种同源（BCL-2Homology，BH）区，抑制凋亡包括BCL-2，BCL-XL（BCL-2L1），BCL-W（BCL-2L2），髓细胞白血病1（MCL1）和A1（BCL-2A1）。

　 促进细胞凋亡蛋白：Bak、Bax等；抑制细胞凋亡蛋白：Bcl-2、Mcl-1和Bcl-xL等；仅含BH3结构域的促细胞凋亡蛋白：如Bad、Puma等；Bcl-2和Bak蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡，决定了细胞的生存或凋亡。由于在癌细胞中高度表达，Bcl-2蛋白抑制剂可以选择性地发挥抗肿瘤作用。

　　生理情况下，细胞内压力促发促凋亡的BCL-2同源3蛋白（BH-3），抑制上述抗凋亡蛋白，促发下游的凋亡发生。当BCL-2基因家族发生异常，抗凋亡的BCL-2蛋白将大幅增高。凋亡的抑制与化疗药物耐药有关，且在多种不同的肿瘤中均有检出，包括血液肿瘤（骨髓瘤，CLL，ALL和AML，MDS和MPN），以及实体肿瘤（乳腺癌，肺癌，黑色素瘤和间皮瘤）。

　　因此，如果有药物可以抑制BCL-2，促进异常细胞凋亡，可以改善药物耐药，同时对某些肿瘤有治疗作用。然而，药物成药性并非那么简单。最初尝试的是Genta公司，1995年开始通过反义核苷酸抑制BCL-2，开发一种药物Genasense开发包括血液肿瘤在内的多个瘤种的治疗。

　　2001年1月进入AML和CLL的临床研究，同年2月份在美国加拿大和英国65个中心同时开始骨髓瘤的三期研究，预计2002年分别能拿到CLL，AML和骨髓瘤的适应症。可惜的是，公司的计划没能成行。随着更多数据的出现，2004年Genta在递交NDA申请时被FDA拒绝，2007年再次上诉仍然被拒绝。

后来的研究发现，Genasense的有限治疗作用可能并非来自抑制BCL-2蛋白表达，而是诱导了干扰素发生的治疗活性。以片段为基础的药物设计（FBDD）针对的就是BCL-2结合口袋位点太大，小分子无法完全阻断结合的问题。FBDD将结合口袋一分为二，变成两个片段，然后用每个片段去筛选最佳小分子。再把得到的两个小分子结合起来，试验其结合靶点的活性。即使单个片段得到的小分子结合强度不够，小分子联合后，也可能增加上百倍甚至千倍的结合力。

　　Stephen W. Fesik团队专攻这个靶点，第一个找到的是ABT-737，可以结合到Bcl-xL表面活性口袋，发挥药学特性的小分子，可惜ABT-737必须注射给药。尽管临床前的生物学活性不错，但动物实验效果不理想。第二个被鉴定出有活性且可以口服的是同时针对BCL-2 和BCL-xL的双靶点抑制剂，ABT-263（Navitoclax，参考上图）。ABT-263在动物实验中体现出非常好的药效，2006年进入临床研究，尽管对患者有临床效果，但很快发现ABT-263会导致严重的血小板减少。

　　原来BCL-xL在成熟的外周血小板中表达，ABT-263在发挥药理作用的同时必然会大幅降低外周血小板，这是一个跟靶点相关的毒性，临床依旧无法使用。吸取ABT-263的教训，口服小分子药物尽可能是高选择性的。与此同时，2007年6月开始，Genentech开始加入雅培共同开发，最终优化出合适口服的小分子药物，ABT-199，维奈克拉。从1984年命名参与凋亡的BCL-2家族蛋白，随后的十年科学的迭代式发展让BCL-2成为潜在的抗肿瘤治疗靶点。但由于靶点的特殊性，从上世纪90年代中期药企进入，经历反反复复的失败。最终由艾伯维和基因泰克合作，优化并合成了可供临床使用的抗肿瘤药物维奈克拉。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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