达沙替尼（施达赛）是治疗慢性粒细胞白血病（CML）二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物，至今已上市十年。2021年5月29日，“施贵宝血液全国高峰论坛暨施达赛上市十周年”大会在重庆隆重召开。众多领域内领军大咖坐阵，聚焦施达赛在临床试验和真实世界中的应用疗效及CML患者慢病管理等问题，开启了一场关于CML的学术盛宴。

　　CML不同患者间存在较大的个体差异。各项临床指标可能影响患者预后，如患者年龄，是否有脾脏肿大，外周血原始细胞的比例，血小板计数，嗜酸性粒细胞比例和嗜减性粒细胞比例等。目前常用的预后评估指标有Sokal评分和ELTS评分。这两个评分系统根据上述的临床指标来计算预后评分。另外，随着对CML发病机制的研究越来越深入，我们也发现了与预后相关的细胞遗传学指标，如17号等臂染色体，8号染色体三体等，都与预后不良相关。另外，基于BCR-ABL融合基因的转录本模型，B3A2型患者的预后相对较好，而B2A2型预后较差。在治疗选择上，传统的羟基脲、干扰素药物治疗预后差于现在常用的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。TKI分为一代TKI如伊马替尼，二代TKI如达沙替尼和尼洛替尼等。基于现有的数据，很多情况下二代TKI的疗效好于一代TKI。

　　针对CML的危险分层目前普遍使用的是传统的Sokal评分，此外ELTS评分系统也逐渐步入临床应用。ELTS评分基于使用TKI治疗后患者预后，将患者分为低危、中危、高危。不同TKI的疗效和不良反应是不同的，针对年轻、没有其他合并症的中高危患者，目前初始治疗推荐使用二代TKI。针对老年、伴有肺部疾病的患者，则推荐使用一代TKI。

　 达沙替尼作为二代TKI在中国的研究已超过10年，其优势是在体外对BCR-ABL的抑制强度是一代TKI的325倍，因此能够以更低的剂量使用，使患者获得血液学、遗传学和分子学反应。因此，对于一代TKI伊马替尼耐药、反应欠佳或治疗失败的患者，使用达沙替尼可能可以获得更好的疗效。另外，由于伊马替尼除对BCR-ABL中的酪氨酸激酶有抑制作用外，对体内所有酪氨酸激酶均有抑制作用，因此很多的患者在使用过程中会出现腹泻、皮肤软组织积液等副作用，以及出现不耐受的现象。对于这部分患者，使用达沙替尼也能有效降低不良反应的发生率，提高患者生存质量，同时获得一定的疗效。总结来说，两类患者适合使用达沙替尼治疗:一是伊马替尼一线治疗未达到早期分子学反应的患者，以及评分高危的患者;二是伊马替尼长期使用过程中出现低级别不良事件，或是伊马替尼初始治疗出现3~4级不良事件的患者。

　　首先，对于一代TKI耐药或不耐受的患者可选二代TKI达沙替尼。第二，对于起病时就是加速或急变期患者也可以选用达沙替尼。第三，对于ALL患者或是中高危CML患者也可以选用达沙替尼。

　　作为二代TKI，达沙替尼是BCR-ABL和SRC激酶的双通道抑制剂，除了可以抑制BCR-ABL之外，还可以抑制SRC家族激酶。对于CML患者的治疗，达沙替尼的主要特点是起效快，产生反应所需的时间短于一代TKI。因此，对于高危CML患者，尤其是年轻高危患者可以选用达沙替尼和尼洛替尼等二代TKI。对于有生育需求的年轻的女性患者，治疗的首要目标也是尽快降低BCR-ABL融合基因水平，达到分子学缓解，因此这类患者也可以选用达沙替尼。对于有糖尿病、高血压或者有明显的肝功能损伤的患者，也更倾向选择达沙替尼。此外，在分子学特征上，如果患者有对达沙替尼敏感的突变，如ABL激酶R53H突变，则可以选用达沙替尼。由于达沙替尼对SRC家族蛋白（包括SRC、LCK、FYN等）抑制作用也较为明显，如果CML患者已经进展为加速期、急变期，或是已经有中枢神经系统受累，这部分患者也会考虑选择达沙替尼，因为达沙替尼可以透过血脑屏障进入中枢。但是，我们也要注意达沙替尼独特的不良反应，比如可能导致胸腔积液，因此对于有严重肺病或胸腔积液的患者，最好不要选择达沙替尼。另外，达沙替尼对于免疫系统也有一定的影响，因此对伴有风湿、类风湿等自身免疫性疾病的患者也要慎重使用。

　　作为二代TKI，达沙替尼比一代TKI伊马替尼具有更强的抑制BCR-ABL的活性，能够帮助患者更快地达到更高的分子学反应。另外，达沙替尼相对于其他TKI，可较好地透过血脑屏障，可能对中枢浸润有效。达沙替尼在慢性期、加速期和急变期都可以使用，对新诊断的Ph+CML，伊马替尼耐药或不耐受的CML以及Ph+ALL都是很好的选择。

　　产生耐药的原因可以分为两大部分。第一个原因是患者服用药物的依从性，包括患者服用的药物是否失效，剂量是否充足，是否按时按量坚持服用，在服用过程中是否有饮食影响药物吸收等。第二个原因是白血病本身的因素，白血病细胞本身有静止期和增殖期，在静止期的细胞对靶向药不敏感是白血病复发的主要原因之一。另外，白血病细胞还会产生克隆进化，出现新的染色体的异常，或是通过新的代谢通路激活，使药物失效。

　　那么，如何应对这些问题？首先针对患者依从性，需要注意嘱咐患者坚持足量，定期服药，同时注意在服药的过程中的饮食因素影响。另外，从医生的角度，也要注意避免因合并症导致的药物中断，比如不同TKI对脏器影响不同，在药物选择时应注意判断患者的基础情况，对于合并脏器功能异常的患者，要避免药物带来进一步的副作用。此外，药效发挥的速度也是影响患者依从性的一大因素，减少服用频率自然可以提高患者依从性。比如，达沙替尼因为其对目标靶点的强效抑制作用，在小剂量下即可发挥作用。对于白血病细胞产生耐药机制这一问题，则应尽量选择可以抑制其它通路激活、或不依赖于转运蛋白的药物，从各个方面克服可能的耐药机制。总体来说，达沙替尼是CML患者中一个比较完美的治疗选择，从患者依从性和白血病细胞耐药机制上都做到了尽可能避免耐药性的产生。

　对于CML患者治疗的目标，首先是减少进展、延长生存。随着TKI靶向药物的问世，CML治疗取得了不错的疗效。正因为疗效可喜，目前CML治疗目标也发生了演进，无治疗缓解（TFR）这一概念被提出。为了达到TFR的目标，首先在治疗选择时应以疗效好的药物作为首选。另外，药物的安全性和用药的便捷性也应纳入考虑，以提高患者的依从性。

　　目前CML患者的治疗选择多样化，多种一代、二代的TKI靶向药物可以选择。目前中国上市的四种靶向药物都进入医保报销范围，使得绝大多数CML患者都能获得更好的治疗，患者预后也随之改善。未来的探讨方向则是通过更好的预后指标指导药物选择，使药物治疗更精准，从而提高患者TFR成功率。实现TFR，能为患者带来多方面获益，比如避免长期治疗所带来的不良反应、提高生活质量、减轻经济负担、满足生育需求等。所以，对于符合停药标准的患者，在严格监测下，可以考虑尝试停药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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