2020年4月8日，辉瑞宣布美国FDA已批准康奈非尼（encorafenib）和Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）联合用药方案（康奈非尼二药方案），用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。此次批准，也使康奈非尼二药方案成为FDA批准的针对携带BRAF基因突变mCRC患者的首个靶向疗法。

　　2019年12月，FDA接受辉瑞康奈非尼二药方案的补充新药申请，同时授予优先审评资格。此次批准是基于3期临床试验BEACON CRC的结果。该研究是一项随机、开放标签、多中心3期临床试验，在先前接受过一种或两种疗法治疗后病情进展的携带BRAF V600E突变晚期mCRC患者中开展，评估了康奈非尼二药方案和康奈非尼三药方案（康奈非尼 + Mektovi + Erbitux）相对于Erbitux与含伊立替康的治疗方案（对照）的疗效和安全性。研究的主要疗效指标是总生存期（OS），其他的疗效结果指标还包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和反应持续时间（DOR）。

　　结果显示，与对照组相比，康奈非尼二药方案和三药方案治疗在OS和ORR等指标方面均表现出改善。其中，康奈非尼二药方案组的中位OS为8.4个月，对照组为5.4个月（p=0.0003）。此外，康奈非尼二药方案组的ORR为20%，显著优于对照组的2%（p<0.0001）；mPFS为4.2个月（95%CI：3.7，5.4），对照组为1.5个月（p<0.0001）。

　　在世界范围内，结直肠癌是男性中第三常见、女性中第二常见的癌症类型。其中BRAF基因突变在mCRC患者中的占比约为15%，这类患者预后较差。从现有的化疗方案中获益有限，文献报道的ORR不到8%，PFS仅为2~3个月。而V600突变是最常见的BRAF基因突变，携带BRAF V600E突变患者的死亡风险是携带野生型BRAF基因患者的两倍。

　　BRAF是MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的关键蛋白激酶之一。研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。

　　康奈非尼是一款靶向BRAF蛋白的口服小分子抑制剂，由Array Biopharma公司开发。2019年6月，辉瑞斥资114亿美元将Array收购。目前，辉瑞拥有康奈非尼在美国和加拿大的独家权利；小野制药拥有在日本和韩国的商业化权利；Medison公司拥有在以色列的商业化权利；Pierre Fabre拥有在包括欧洲、拉美和亚洲（日本和韩国除外）所有其他国家的独家权利。

　　目前，康奈非尼和Mektovi组合疗法已在美国、欧洲获得批准用于治疗携带BRAF V600K或V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。此次批准，也再次证明了康奈非尼治疗BRAF突变结直肠癌的潜力。

　　在欧洲，2019年11月，欧洲药品管理局也启动了审查程序，对Pierre Fabre提交的康奈非尼二药方案治疗BRAF V600E突变mCRC患者的II类变更申请进行审查。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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