比美替尼是一种强效、高选择性的MEK1/2变构抑制剂，并且MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）的上游调节因子途径。临床前研究已经证实比美替尼联合氟嘧啶（化疗）对胆道肿瘤具有协同作用。

　　该临床试验是一项开放、单臂的Ib期研究，旨在评估比美替尼联合卡培他滨二、三线治疗一线吉西他滨治疗失败的BTC患者， 试验设计为剂量递增和队列扩展部分。该研究共纳入34例患者，其中剂量递增组为9例，队列扩展组为25例，其中25例患者（73.5%）患者经过一线治疗，9例患者(26.5%)患者经过二线治疗。并且胆囊癌为29.4% (n = 10)、肝内胆管癌为29.4% (n = 10)、肝外胆管癌为26.5% (n =9)和壶腹癌为14.7% (n = 5)。

　　DL1: 比美替尼（15mg）联合卡培他滨（1000mg/m2 ）；DL2: 比美替尼（30mg）联合卡培他滨（1000mg/m2 ）；DL3: 比美替尼（30mg）联合卡培他滨（1250mg/m2 ）

　　主要研究终点是确定最大耐受剂量(MTD)，次要研究终点包括确定剂量限制毒性(DLT)、RP2D和安全性。

　　试验结果：DL3剂量安全可行，比美替尼（30mg）联合卡培他滨（1250mg/m2 ）作为第2阶段推荐剂量(RP2D)使用2、队列扩展部分（n=25例）基于剂量递增部分结果的作为第2阶段推荐剂量(RP2D)使用。在第1-14天，比美替尼（30 mg，每天给药两次）和卡培他滨（1250 mg/m2），3周算一个疗程。主要研究终点是确定3个月无进展生存率，次要研究终点是客观反应率(ORR)、反应持续时间、疾病控制率(DCR)、PFS, OS, 安全性、生活质量(QOL)和生物标志物定量。

　　使用比美替尼联合卡培他滨二、三线治疗患者的PFS和OS不存在显著差异，都能取得相应的疗效。(p = 0.064, p = 0.796,)

　　在34名受试者中，有26人(76.5%)使用NGS技术获得了基因组序列信息。其中10例(38.5%)发现了RAS/RAF/MEK/ERK通路的遗传改变。 其中7例患者出现KRAS突变，1例患者出现NRAS突变，2例患者出现MEK突变。

　　6、肿瘤缩小：73.5% 25名患者经历了任何级别的肿瘤缩小，平均反应持续时间为4.7个月(95%CI，2.4-7.0)。7、IL-6高浓度（>10.3pg/ml）vs低浓度（≤10.3pg/ml），疗效较差mPFS：2.6 vs 5.1个月 (p = 0.025)mOS：5.5 vs 10.8个月(p = 0.033)基线白介素6水平较高的患者PFS和OS明显较短，或许可以作为评估疗效的一项指标。8、不良反应可控且可逆大多数不良事件都是可以控制的可逆的。剂量递增部分(n = 9)：中性粒细胞减少症(n = 1)和一个血小板减少症(n = 1)，但没有出现DLT。

　　在整个人群中最常见的不良事件(n = 34)：口腔炎(61.7%)、水肿(50.0%)、恶心(41.2%)、丘疹性脓疱疹(41.2%)， 手掌-足底感觉异常综合征(41.2%)和疲劳(41.2%)，只有一名患者出现4级毒性(低钾血症)，没有眼部相关的不良事件。

　　RAS/RAF/MEK/ERK途径是一系列介导细胞表面和细胞核之间通讯的蛋白质，其与多种重要的细胞功能如增殖、凋亡和代谢有关，并且在BTC，该途径在高达20-40%的病例中被激活，可能成为BTC的有效治疗靶点。此外，RAS或BRAF突变被认为是MEK抑制的预测性生物标志物。发自内心的新望作为MEK抑制剂的比美替尼能在黑色素瘤获批的基础上在添另一大胆道肿瘤适应症。

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