正常的IDH（异柠檬酸脱氢酶）是参与三羧酸循环的重要限速酶，催化异柠檬酸脱羧生成alph-酮戊二酸和二氧化碳，为细胞产生ATP的能力供应。然而，IDH2的突变与癌症的相关性研究，只是在2006年才第一次报道。在2006年的《科学》杂志上，Sjöblom,Tobias等第一次报道IDH突变与癌症的相关性，他们分析11例乳腺癌和11例结肠癌患者的13,023个基因，在一例结直肠癌患者中检出IDH突变。2年后的2008年，同样一组科学家采用全基因组测序，在一小组脑胶质瘤患者中检出大约12%的IDH突变。

　　在这之后，关于恩西地平突变与癌症的关系成为研究热点之一，在脑胶质瘤中较为常见，在血液肿瘤如AML中比较容易检出，大约占10-20%，血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤中也达20%的检出率。

　　那么，恩西地平又是如何参与癌症的？简单来说，IDH是参与三羧酸循环的重要酶，发生突变后可以产生致癌物2-HG（2-羟戊二酸），后者导致细胞呈现过度甲基化的状态，对细胞的正常分化产生抑制作用，从而促进癌症的发生和发展。

　　2008年，Lewis Cantley（癌症代谢相关研究的细胞生物学家，生物化学家），Tak Mak（多伦多大学教授），Shin-SanMichael Su（Decibel Theraputics的CSO）和CraigThompson（现任Memorial Sloan-Kettering 癌症中心主任）在麻省剑桥市成立Agios公司，旨在从细胞代谢领域挖掘可供临床应用的药物。

　　2010年4月，Agios从外部寻找到合作机会，与Celgene达成全球性战略性合作，共同开发细胞代谢相关治疗。与全球血液肿瘤大哥的合作，丰富了Agois的临床研究能力，改善了财务状况。

　　结合系列研究，特别是2013年科学杂志报道的关于恩西地平抑制剂体外诱导白血病细胞分化功能的研究后，两家公司决定先开发AG-221治疗难治复发AML的适应症。

　　1个月后AG-221进入人体研究，在一项临床I/II期临床研究中，AG-221治疗199例难治复发，IDH2突变的老年AML患者，中位年龄68岁且接受过至少2轮的其他治疗，13%接受过移植，52%为难治性，R140和172位点突变分别为78%和22%。

　　口服单药AG-221治疗的CR率达23%，中位疗效持续时间为8.2个月。对于老年且难以承受其他治疗的患者来说，通过诱导恶性细胞分化的口服药物，可以使25%的患者获得完全缓解，将近50%的患者有治疗反应，这确实是极具临床价值的。2016年12月，Celgene基于上述研究结果，向FDA递交NDA申请。2017年3月，FDA决定给予Enasidenib优先审评，并在8月1日正式批准。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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