克唑替尼是第一代ALK-TKI药物，相较于化疗更有优势，开启了晚期ALK融合突变靶向治疗的序幕。在此基础上，靶向性更好抑制性更强的第二代药物得以研发，能对一些耐药突变起效，并具有更好的中枢神经系统渗透性，二代药物包括塞瑞替尼、布格替尼、阿来替尼以及恩沙替尼四种药物，但塞瑞替尼具有较为严重的胃肠道反应，患者依从性较差。布格替尼在ALTA-1L研究中表现出色，数据显示，相较于一代药物克唑替尼，布格替尼显著改善了患者的中位无进展生存期（mPFS），两种药物的mPFS分别为11.1个月和24个月，具有显著的统计学差异。除了疗效出众，布格替尼的不良反应也轻微，包括肺炎等不良反应，如果从90mg逐渐计量爬坡至180mg，可以较好地实现毒性管理，总体来说布格替尼是一款兼具疗效和安全性的药物。阿来替尼在ALEX研究中的mPFS超过了34个月，5年OS率达62%，也取得了亮眼的数据，但目前没有两种药头对头的对比研究，所以我认为这两种二代药物均可作为一线治疗优选。

　　2022年布格替尼与洛拉替尼相继获批上市，为国内ALK患者带来更多选择。从发展历程上看，克唑替尼是最早的第一代ALK-TKI，在临床研究中对比化疗显示出优异疗效并获批一线适应症，在过往晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中发挥了重要作用。但是克唑替尼自身也存在不足，其血脑屏障透过性较差，大约40%接受克唑替尼治疗的患者可能会因颅内进展而治疗失败。

　　后续二代、三代TKI逐渐开启临床研究。临床研究发现，二代TKI塞瑞替尼可能导致较高风险的肠道不良反应，很多患者需要减量使用，上市后也推出了450mg的新剂型，给容易出现这部分不良反应的患者带来改善。

　　而阿来替尼在临床研究中头对头对比克唑替尼展示出了杰出的疗效，独立评审委员会评估的PFS可达25.7个月，研究者评估的PFS则达到了34.8个月，不过目前是否能为患者带来总生存（OS）获益仍然在随访当中。

　　而2022年获批上市的布格替尼在上市前已经在学术会议中获得了关注，尤其是在一线治疗中头对头对比克唑替尼的ALTA-1L研究，为保证患者的耐受性，前7天给予布格替尼90mg剂量，确认患者可耐受后再提高至180mg标准剂量。在ALTA-1L中，BIRC评估的PFS达24个月，对比克唑替尼降低了50%的疾病进展或死亡风险，研究者评估的PFS则达到了30.8个月，同样是很大的超越。除PFS外，客观缓解率（ORR）同样取得了较好的数据，可以很快降低患者的肿瘤负荷，该数据也是我身为临床医生比较关心的，因为PFS和OS并不能在短时间内反应疗效，而肿瘤负荷的深度缓解可以确确实实带来临床症状的改善及患者生活质量的提高。布格替尼在临床研究中超过一半的患者肿瘤缩小超过了75%，令我印象深刻。

　　此外，布格替尼针对脑转移人群的疗效同样有保证，PFS达24个月，相比克唑替尼的5.6个月得到了深度改善。不仅在短期内可缓解患者症状，还可远期改善疾病进展风险，使获益最终转化为OS的延长，三年OS率达到71%，四年OS率达到66%，希望未来在更长期的随访之下能带来更好的mOS数据，为患者带来实际获益。

　　接受一线TKI药物治疗后，大多数患者还是会面临耐药的问题，ALK-TKI耐药可分为ALK通路依赖型和旁路激活型。对于二代药物，最常见的耐药突变是G1202R和L1196M。一线治疗使用一代TKI，耐药后使用洛拉替尼，约有30%的患者可出现缓解，一些二代药物耐药的患者使用三代药物也可能有效。ALK旁路激活耐药包括PI3K通路、KRAS通路，甚至EGFR通路激活。靶向药物耐药之后，化疗并非首选，免疫治疗对于ALK阳性NSCLC患者的疗效也缺乏数据支持，我建议条件允许的情况下，尽量对患者进行二次活检使用二代测序（NGS）明确耐药机制，如果活检结果显示无靶向药可用，再考虑化疗。

　　所有驱动基因阳性NSCLC的靶向治疗都需要面对耐药的问题，我们提倡对靶向治疗耐药的患者再度进行活检以确定是否有继续靶向治疗的机会，这也是精准治疗的精髓。

　　具体到ALK阳性患者，一部分患者耐药后可能仍为ALK通路的继发突变，一部分患者可能为旁路突变，需要针对患者的具体情况选择用药。在临床研究中，针对一代TKI耐药后的患者，布格替尼的PFS仍可达16.7个月，OS可达40个月；在另一项研究中，针对阿来替尼±克唑替尼的经治患者，ORR也可达34%，PFS达到7.3个月。但是目前并没有某一款ALK-TKI可以在后线治疗中取得统治性地位，因为没有某种耐药突变可以占主导地位。未来针对ALK-TKI耐药患者的治疗，应当首选基因检测，明确耐药机制。也期待如布格替尼这样的创新TKI药物在后线治疗中的进一步探索。

　　和EGFR-TKI类似，ALK-TKI一线治疗有多项选择，如何为患者制定最优治疗方案是每一个临床医师关注的重点。对于一线治疗，我建议首选二代ALK-TKI，在中国上市的可选药物包括阿来替尼、恩沙替尼和布格替尼。但对于恩沙替尼我没有使用经验，从临床研究的角度来看，阿来替尼和布格替尼均可作为一线首选。但日本的一项研究数据表明，对于阿来替尼治疗后进展的患者，使用布格替尼依然可以获得约25%的缓解率。然而一线治疗使用布格替尼，耐药后二线使用阿来替尼是否会出现药物应答不得而知，目前也尚无相关研究数据可参考，因此两种二代药物序贯的方法值得更多探索。

　　布格替尼近些年来备受关注，不止在于其PFS、ORR或针对脑转移的疗效上，关键还在于可以转化为OS的延长，布格替尼也因此得到了NCCN、CSCO等权威指南的一线推荐治疗，并在国内获批上市。期待布格替尼大规模上市后为国内ALK阳性患者带来更多治疗选择，也更好地推动国内ALK领域的精准个体化治疗。

　　布格替尼在一线与后线的临床研究中都取得了不错的成绩，其未来的使用空间也一定非常广泛。未来我期待，不仅仅是针对ALK靶点，而是在所有的靶向治疗中，我们都可以解决如耐药这样的难题，通过更好地一线用药选择或后线序贯来针对性解决该问题，提高患者生存质量，延长生命周期，使患者更好地从治疗中获益，这些都是我们身为临床工作者值得探索的问题。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：ALK抑制剂布吉他滨/布加替尼(BRIGATINIB)可以一线和后线治疗非小细胞肺癌？

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