莫洛替尼（Momelotinib），商品名为Ojjaara，是一种口服小分子药物，主要用于治疗中度或高风险骨髓纤维化（MF）患者，包括原发性MF和继发性MF的成人贫血患者。2023年9月15日，该药物获得美国FDA的首次批准，为骨髓纤维化患者带来了新的治疗希望。
骨髓纤维化概述
骨髓纤维化是一种罕见的血液疾病，其特征是骨髓中产生过多的纤维组织，影响正常的造血功能。MF按病因可分为原发性MF和继发性MF，继发性MF常见于真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。MF患者通常表现出多能干细胞和祖细胞的病理性增殖、克隆骨髓细胞释放促炎细胞因子、髓外造血、脾肿大和进行性MF等症状。这些过程破坏生理性髓质红细胞生成环境，导致红细胞生成减少，进而引发进行性骨髓衰竭和贫血。
莫洛替尼的作用机制
莫洛替尼是一种JAK1/JAK2和激活素A受体1（ACVR1）抑制剂。JAK1/JAK2激酶在炎症反应和纤维化过程中起着关键作用，而ACVR1则是肝细胞表面铁调素生成的关键调控因子。肝细胞表面铁调素是一种肝脏分泌的小肽激素，是铁稳态的主要调节剂。它通过结合并内化运铁蛋白，导致铁利用率降低和红细胞生成受限。莫洛替尼通过抑制JAK1/JAK2和ACVR1信号通路，减少炎症反应和纤维化过程，从而改善患者的症状和生活质量。
临床试验数据
MOMENTUM研究和SIMPLIFY-1研究是支持莫洛替尼治疗原发性骨髓纤维化获批的关键临床试验。
MOMENTUM研究：这是一项随机、开放标签的研究，共纳入195名患者，分为莫洛替尼组和达那唑组，治疗周期为24周。研究结果显示，接受莫洛替尼治疗的患者中，有25%的患者报告总症状评分降低50%或以上，而接受达那唑治疗的患者中仅有9%达到这一标准（P=0.0095）。这一结果表明，莫洛替尼在改善患者症状方面具有显著优势。
SIMPLIFY-1研究：这是一项多中心、随机、双盲、III期研究，共纳入432例未接受过JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者，分为莫洛替尼组和鲁索利替尼组，治疗周期为52周。研究结果显示，莫洛替尼组达到了脾反应非劣效性的主要终点，但未达到症状改善的关键次要终点。然而，与鲁索利替尼相比，更多的患者使用莫洛替尼实现了输血独立性，并且贫血的客观实验室测量（如血红蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度）也有利于莫洛替尼。
真实世界应用
根据2024年ASH年会上提交的一项回顾性研究的真实数据，莫洛替尼可改善骨髓纤维化患者的贫血，并增加其输血不依赖率（TI）。在基线时有症状的患者（n=126）中，92%的患者经历了疾病相关症状的改善，包括乏力（76%）、厌食（65%）、体重减轻（51%）、腹部不适（47%）和瘙痒（75%）。在3个月、6个月、9个月和12个月的评估中，改善得以持续。此外，平均血红蛋白水平从基线时的8.0克/分升至3个月时的9.3克/分升，并在6个月时维持在9.2克/分升。
用法用量与安全性
莫洛替尼的推荐剂量为200mg，每日口服一次。片剂有100mg、150mg和200mg三种规格，患者可在有或无食物的情况下服用，但需整片吞服，不要切、压碎或咀嚼。对于严重肝功能损害（Child-Pugh C级）的患者，推荐起始剂量为150mg，每日一次。轻度或中度肝功能损害患者不建议调整剂量。
常见的不良反应包括疲劳、恶心、腹泻和头痛等。患者应密切观察身体状况，如有不适及时就医。对于孕妇和哺乳期妇女，目前关于莫洛替尼使用的数据不足，需谨慎使用。
结语
莫洛替尼作为一种新型的口服JAK1/JAK2和ACVR1抑制剂，在治疗中度或高风险骨髓纤维化患者方面显示出显著的疗效和较好的安全性。通过抑制JAK1/JAK2和ACVR1信号通路，莫洛替尼能够减少炎症反应和纤维化过程，从而改善患者的症状和生活质量。然而，对于每位患者来说，应充分考虑其具体情况和可能的风险因素，并在医生的指导下使用该药物。未来，随着研究的深入，我们有望更全面地了解莫洛替尼的治疗效果，为患者提供更有效的治疗方法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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