乙肝病毒是一类存在于细胞核内的结构更稳定、功能更复杂的DNA病毒,相比丙肝病毒清除起来也更困难。在HBV的复制过程中,病毒DNA进入宿主细胞核,在DNA聚合酶的作用下,两条链的缺口均被补齐,形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子(covalently closed circularDNA,cccDNA)。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板,一般认为,只有清除了细胞核内的cccDNA,才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态,是抗病毒治疗的目标。
由于HBV核衣壳在病毒复制和病毒稳定性方面的多重作用,HBV核衣壳抑制剂通过抑制HBV病毒组装和DNA复制以抑制病毒的复制,恢复自主免疫功能,阻断新肝细胞的感染,减少并最终消除感染的肝细胞,从而提高治愈率。
目前,全球范围内有多家企业围绕核衣壳抑制剂进行布局。譬如强生希望通过核衣壳抑制剂、RNA干扰疗法(si-RNA)、TLR7激动剂等药物组合,带来颠覆HIV和HCV临床治疗的革命性乙肝疗法。国内齐鲁医药、东阳光药业等也有以“核衣壳抑制剂”为突破口,进入临床开发阶段的项目。除了比较热门的核衣壳抑制剂和Arrowhead公司的第3代乙肝基因疗法ARO-HBV外,一些新兴的治疗性乙肝疫苗也崭露头角。