奥希替尼（Osimertinib）是大家熟知的第三代EGFR-TKI，这个药针对EGFR敏感突变或合并T790M突变的患者疗效都很好，可以说是因疗效出色而被认识。那么问题来了，这个药能一直用下去吗？

　　答案当然不是，奥希替尼的无进展生存时间（PFS）虽长，但最终也会耐药，而且耐药机制还是非常复杂的，大家可以看下图1。

　　图中有部分朋友知道的C797突变，但今天我们的主角是L718Q，在哪里呢，就是图1中红框标注的这个突变。无论一线还是二线接受奥希替尼，耐药机制都包含了这一突变。可能有朋友说它的突变比例太低，有必要研究吗？当然是有的，特别是对我们人口基数大的国家来讲；当然从精准医学的角度也是有必要去探索的。今天，小编就带大家一起了解一篇近期国人发表在Clinical Lung Cancer杂志上的病例报道[2]，看看针对L718Q突变，专家们有什么临床治疗经验分享给我们。

　　典型病例

　　今天我们要介绍的病人是一位69岁的老太太，她的治疗过程中，我们最好结合来看。这位患者最早发病时没有明显症状，当时接受过左下肺姑息性手术治疗，发现有多发胸膜的转移灶，最终诊断为晚期肺腺癌（T2N0M1a，IV期）。手术样本的分子病理检查结果提示存在EGFR 21号外显子L858R突变。随后，医生就给她用了吉非替尼（Gefitinib）。她接受吉非替尼治疗后的最佳疗效是疾病稳定（SD），在用药38个月后，不幸发现了骨转移。在接受骨转移病灶局部手术治疗（椎体成形术）后，她进行了为期4个疗程的培美曲塞联合卡铂、贝伐单抗全身化疗，疾病控制16个月后再次进展。血游离DNA（cfDNA）提示她除有EGFR L858R外，还存在T790M耐药突变。此时当然是给予针对T790M突变的奥希替尼治疗。奥希替尼治疗14个月以后，这位患者出现骨转移、胸水和脑转移，疾病进展，患者表现为明显的呼吸困难和骨痛。医生采集了患者胸腔积液进行化验，测序结果表明她存在EGFR L858R和L718Q突变，而T790M为阴性。下一步应该如何治疗呢？

　　医生查阅文献，发现二代EGFR-TKI或许能克服因EGFR L858R和L718Q共存突变导致的奥希替尼耐药。根据这些证据，建议患者进行阿法替尼（Afatinib）治疗。治疗结果如何？患者在接受阿法替尼治疗1月内，呼吸困难和骨痛就明显缓解，且纵隔淋巴结的直径从2cm缩小到4mm，疗效为部分缓解（PR）。但4个月后，患者再次出现了疾病进展，此时出现了KRAS G12A突变。

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