AP26113即Brigatinib(布加替尼/布吉他滨)

　　【英文名称】Brigatinib:AP26113

　　【中文名称】布加替尼/布吉他滨

　　【CAS】1197958-12-5

　　【化学分子式】C26H34ClN6O2P

　　【分子式量】575.039301

　　【产品描述】

　　AP26113是一种有效的ALK抑制剂，IC50为0.62 nM，可克服由于L1196M突变介导的Crizotinib抵抗作用。Phase 1/2。

　　【体外研究】

　　AP26113高度有效作用于敏感型和耐药型H3122细胞，降低细胞生长，抑制ALK磷酸，并诱导细胞凋亡，这种作用存在剂量依赖性。AP26113作用于H3122 和 H3122 CR 细胞,降低p-ALK，IC50分别为7.4 和 16.8 nM。AP26113作用于表达野生型或突变型EML4-ALK的Ba/F3 细胞，降低细胞数，IC50分别为10 nM 和 24 nM。[1]AP26113抑制SU-DHL-1, H3122 和 Ba/F3-EML4-ALK v1细胞系生长，GI50分别为9 nM, 4 nM 和13 nM。AP26113作用于Karpas-299, SU-DHL-1 和L-82细胞系，抑制ALK 磷酸化，IC50分别为3.2 nM, 1.5 nM 和 2.1 nM。AP26113作用于Karpas-299和H3122细胞，抑制ALK 和 ERK磷酸化，这种作用具有剂量依赖性。[2]AP26113作用于Ba/F3细胞系(含野生型EML4-ALK)和 Ba/F3细胞系(含突变型EML4-ALK G1269S)，抑制细胞生长，IC50分别为11 nM 和16 nM。AP26113作用于Ba/F3细胞系(含野生型EML4-ALK)和Ba/F3细胞系(含突变型EML4-ALK E1210K)，抑制细胞生长，抑制ALK磷酸化，IC50分别为74 nM 和 335 nM。AP26113(10 mg/kg-75 mg/kg)高效作用于抗PF-02341066的EML4-ALK突变型小鼠移植瘤模型。AP26113按25 mg/kg, 50 mg/kg 和 50 mg/kg剂量作用于表达野生型 EML4-ALK，及G1269S 和 L1196M突变型的肿瘤，诱导肿瘤衰退。AP26113作用于表达EGFR-DEL的Ba/F3细胞，抑制EGFR 磷酸化和活力，IC50分别为75 nM 和 114 nM。AP26113作用于表达EGFR-DEL/T790M的Ba/F3细胞，抑制EGFR 磷酸化和活力，IC50分别为15和 281 nM。AP26113作用于表达EGFR-DEL(HCC827)的NSCLC细胞系，抑制EGFR 磷酸化，IC50为62nM，也抑制细胞生长，GI50为165 nM。AP26113作用于表达EGFR-DEL/T790M的HCC827细胞系，抑制EGFR 磷酸化，IC50为59 nM，也抑制细胞生长，GI50为245 nM。AP26113作用于HCC78 NSCLC细胞，有效抑制SLC34A2-ROS驱动的信号和增殖，这种作用具有剂量依赖性。

　　【体内研究】

　　AP26113(<50 mg/kg)作用于Karpas-299移植瘤小鼠模型，抑制p-ALK，这种作用具有剂量依赖性。AP26113(< 50 mg/kg)作用于Karpas-299移植瘤小鼠模型和 H3122 移植瘤小鼠模型，抑制肿瘤生长，这种作用具有剂量依赖性。AP26113具有良好的性能，包括体外适度的血浆蛋白结合力（作用于人，大鼠，小鼠分别为47％，70％和76％），对主要的CYP亚型几乎没有抑制作用。AP26113 (10 mg/kg)处理大鼠，具有良好的耐受性，Cmax为2587 ng/mL，AUC为41120 hr.ng/mL。[2] AP26113 (25 mg/kg) 作用于 HCC827(EGFR-DEL)或HCC827(EGFR-DEL/T790M)移植瘤小鼠模型，导致肿瘤衰退。

　　【临床特征】

　　AP26113抑制ALK比Crizotinib有效性和选择性至少高10倍。

　　AP26113即Brigatinib(布吉他滨)真有可能成为一款高效的并且还是双靶点的肺癌靶向药，在不久前还只是确定AP26113将会是继克唑替尼、色瑞替尼之后的又一款高效的ALK靶向药，并且能克服克唑替尼耐药，也就是第二代的ALK靶向药。然而令人非常鼓舞的是AP26113在试验上又有新的并且是重大的发现，AP26113居然在EGFR靶点上效果也非常不错！那么说肺癌基因突变的两个大概率的靶点EGFR,ALK都能通杀，这是目前唯一的一款可针对EGFR和ALK靶点的靶向药！另外最令人鼓舞的是AP26113在EGFR靶点领域AP26113能做到克服目前风头最健的奥希替尼（AZD9291）的耐药！要知道在此之前还未有发现能降服奥希替尼耐药的药物。因此这一重大发现无疑是这一疾病领域的最领患者鼓舞的事件！

　　今天主要说一下AP26113在EGFR靶点的成就。肺癌的EGFR基因突变是肺腺癌中基因群体中概率最大一个靶点（特别是亚洲人），因此在这个靶点上医药公司投入最多，产品的相对应的药物也最多，比如常见的易瑞沙，特罗凯都是被称为一代，这些药物针对初次检测到的EGFR靶点突变的情况都非常有效，部分患者可用服用多年仍维持较好状况，但靶向药最终走向耐药， EGFR靶点耐药已发现由于T790M突变引起的概率非常大，大概占到60-70%，也就是说大概一半以后的服用易瑞沙、特罗凯的患者最终会由于T790M的突变而对一代靶向药产生抗药性，于是阿斯利康又针对T790M研发出奥希替尼(AZD9291), 奥希替尼针对EGFR靶点T790M继发耐药效果显著。但是服用奥希替尼最终仍然会产生抗药性，到目前为止奥希替尼耐药仍然无新药可用，在临床中摸索的针对奥希替尼耐药的药物之前有报道过一款叫EAI045的药物，但也只是停留在动物实验上，并无任何实质成果。今年在《自然》杂志上报道出AP26113在EGFR靶点上的临床结果却令人意外，显示出针对EGFR的三重突变的强抑制性，这些结果表明AP26113针对于奥希替尼的耐药可能显示出强力的效果，也就是说奥希尼再耐药可用AP26113。

　　EGFR靶点突变、继发耐药与用药演进示意图

　　（从目前来看AP26113将会是唯一一款克服最新的AZD9291耐药的药物）

　　我们来看一下EGFR靶点突变、继发突变和用药演进。在最初发现的EGFR突变是导致部分肺癌患者发病机制后，易瑞沙、特罗凯能有效抑制此类患者的肿瘤进展，但后继耐药仍然不可避免，最终又发现是由于T790M在EGFR靶点上的继续突变造成，继而有了现在的奥希替尼，但奥希替尼之后的耐药机制目前并不算太明确，目前已知的可能造成奥希替尼耐药的机制有C797S的突变，而如果是C797S突变引起的耐药，已确定奥希替尼是无效的，但如果是单纯的C797S耐药（未有T790M突变），用一代或二代是有效的，而从前面论述可以看出，既然C797S突变一般是发生在奥希替尼耐药也就是T790M突变之后，那么此时的患者可能有了三重突变即：C797S/T790M/EGFR突变，对于三重突变的患者来说，目前已上市的药物当中并未有有效的药物，然后临床试验中发现AP26113对于此类三重突变的患者却有有效的！这就是AP26113为何可能成为继奥希替尼之后的最新药物的原因！

　　关于患者群体关心的AP26113的用法和用量及副作用目前AP26113已被美国FDA 批准用于克唑替尼耐药的ALK靶点的靶向治疗，用于ALK靶点有明确的用法用量，如下表是从AP26113官网(AP26113成品药品牌名称：ALUNBRIG)的处方信息中提取，对于ALK靶点的患者建议用于从90mg开始，如果耐受即加大到180mg每天。（AP26113在ALK靶点用量官方推荐90mg起步，耐受的话加大到180mg每天）但AP26113应用于EGFR靶点仍然处于临床试验当中，目前并未有被FDA批准，所以EGFR靶点患者的用量都是根据目前临床经验来衡量，建议起步用量是180mg每天。

　　【AP26113副作用汇总】

　　胃肠道疾病：恶心、腹泻、呕吐、便秘，腹痛

　　常见类型：疲劳，发热

　　呼吸，胸部和纵隔疾病：咳嗽、呼吸困难、肺炎、缺氧

　　神经系统疾病：头痛、外周神经病变、皮肤和皮下组织疾病

　　血管疾病： 高血压

　　肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛、背痛肌痛、关节痛、肢体疼痛

　　代谢与营养障碍：食欲下降、

　　眼部疾病：视觉障碍

　　感染：肺炎

　　精神疾病：失眠

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