伊布替尼( 伊布替尼 )和维奈托克(Venetoclax)是慢性淋巴性白血病(CLL)的治疗药物。

　　最近几年在同类中首创的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼和B细胞淋巴瘤2（BCL-2）-选择性BCL-2 Homology 3（BH3）-拟仿性维奈托克改变了慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的治疗前景 。在加利福尼亚州圣地亚哥举行的2018年美国血液学会（ASH）年会上，涉及这些药物的研究引起了极大兴趣。

　　伊布替尼和维奈托克在临床前系统中可以很好地互补并相互协同。对于CLL患者，伊布替尼在清除淋巴结疾病方面特别有效，而维奈托克在清除骨髓腔方面特别有效。

　　值得注意的是，即使是单药治疗，维奈托克也能够根除一部分CLL复发患者的可测量残留疾病（MRD），这是长期预后的重要替代指标——伊布替尼单一疗法很少见到这种效果。

　　基于这些考虑，几个小组正在研究伊布替尼和维奈托克联合治疗CLL患者。

　　休斯顿的得克萨斯大学医学博士安德森癌症中心的Nitin Jain医师在得克萨斯大学医学博士安德森癌症中心正在进行的一项由研究人员发起的试验中，在一线研究中介绍了这种组合的结果。在伊布替尼单药治疗12周（以减轻肿瘤溶解综合症的风险）后开始1次维奈托克治疗，并进行24个为期4周的周期。随着时间的推移，反应有所改善：在联合治疗的12和18个周期后，完全反应（CR）/不完全计数恢复（CRi）的发生率分别为88％和96％。无法检测到的MRD的速率（定义为<10 -4; 相应时间点的骨髓中的U-MRD4）分别为61％和69％。

　　英国利兹大学癌症与病理学研究所的MB ChB博士Peter Hillmen介绍了通过Bloodwise TAP CLARITY研究获得的伊布替尼加维奈托克，治疗复发/难治性（R / R）CLL患者的结果。 在这项研究中，在伊布替尼单药治疗8周后引入了维奈托克。联合治疗12个月后的CR / CRi率为58％，并且41％的患者在骨髓中实现了不可检测的MRD4.

　　2型糖基化抗CD20单克隆抗体obinutuzumab (Gazyva,奥妥珠单抗) 在英国IcICLLe扩展研究中显着加深了R / R CLL患者对伊布替尼单药治疗的反应，该结果来自利兹教学医院的Andy Rawstron博士。位于哥伦布的俄亥俄州立大学综合癌症中心的医学博士Kerry Rogers介绍了她的团队固定时间（14个周期）研究的结果，该研究结合了伊布替尼，维奈托克和obinutuzumab.研究小组报告，他们的初治组和R / R组的总缓解率分别为84％和88％，未检出的MRD4率为67％和50％，MRD4阴性CR率分别为28％和28％。治疗结束。

　　在ASH 2018上还展示了涉及未经治疗的伊布替尼的许多重要研究的结果。在全会上，俄亥俄州立大学综合癌症中心医学博士Jennifer Woyach展示了北美联盟令人期待的 A041202研究，这是一项将ibrutinib单独与ibrutinib加rituximab（IR）进行比较的3期随机对照试验。在525例先前未接受治疗的65岁或以上的CLL患者中比较了单独使用伊布替尼与伊布替尼加利妥昔单抗（IR）以及与苯达莫司汀加利妥昔单抗（BR）的比较。该研究证实了先前的观察结果，这些观察结果提示在伊布替尼中添加利妥昔单抗不能延长无进展生存期（PFS），并且在前线治疗中确立了两种伊布替尼方案优于BR的优势。

　　同样，由西班牙圣克鲁医院的卡罗尔·莫雷诺（Carol Moreno）博士（由医学博士Carol Moreno主持）进行的由药行发起的iLLUMINATE研究表明，年龄在65岁或以上，患有CLL或年龄小于65岁且患有合并症或17p缺失/ TP53突变的未成年人，使用伊布替尼和奥妥珠单抗联合用药比苯丁酸氮芥加奥妥珠单抗的治疗具有更好的PFS.

　　此外，意大利ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda医师Alessandra Tedeschi医师报告的交叉试验比较显示，单药伊布替尼（来自RESONATE-2试验）与伊布替尼加上obinutuzumab（来自iLLUMINATE试用版）。尽管与伊布替尼单药治疗相比，伊布替尼加奥妥珠单抗的CR率显着更高，但众所周知，采用单药伊布替尼可获得长期PFS获益不是CR所必需的。

　　加州斯坦福大学的医学博士Tait Shanafelt介绍了另一项美国合作小组研究的结果，即ECOG-ACRIN E1912试验。该3期随机对照试验证明，与氟达拉滨，环磷酰胺相比，IR的PFS更好，总体生存率更高。 并且利妥昔单抗（FCR）作为510年轻人（≤70岁）的一线治疗，适合没有17p缺失的CLL患者。 得克萨斯大学安德森分校的研究小组以前对IGHV突变患者的一线FCR表现出了优异的长期效果。 与这些观察结果一致，在E1912试验的该亚组中未观察到PFS对IR优于FCR的益处。

　　得益于FCR具有良好基因组特征的患者的经验，我们在得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究小组针对IGHV突变且无17p缺失/ TP53畸变的患者设计了MRD定向，持续时间长的一线方案： 伊布替尼，氟达拉滨，环磷酰胺和obinutuzumab（iFCG）用obinutuzumab代替了rituximab,缩短了化疗时间，以减少与治疗相关的骨髓瘤的发生率，并增加了伊布替尼。所有患者均接受伊布替尼治疗一年，并仅在前三个周期接受化学疗法（FC）。根据反应，将奥妥珠单抗给药6或12个周期。在12个周期结束时，只有通过多色流式细胞术在骨髓中MRD4仍然阳性的情况下，患者才继续进行伊布替尼单药治疗。经过3个周期的iFCG,骨髓中MRD4阴性的比率为87％，远高于单独使用FCR的预期水平，并且随着时间的推移，反应加深。据报道，与常规CR相比，骨髓MRD4阴性是长期治疗结果的更强预测指标。

　　借助我们的军备库中针对CLL的新的强大工具，人们对固定持续时间的治疗方案充满了热情，这些治疗方案可以实现深远，持续的反应，甚至可能导致长期无治疗的缓解，甚至无法治愈。迄今为止，尚不清楚在伊布替尼加维奈托克中添加奥妥珠单抗能否在这方面增加收益。这里提到的试验以及其他大型，多中心研究的更长时间的随访是必要的，并有望为这一重要问题提供答案。

　　同时，基于伊布替尼的治疗似乎将在前期环境中越来越多地采用，很可能在老年患者中作为单一药物使用。在IGHV突变且细胞遗传学不良的年轻患者中，尽管E1912试验的总体发现，FCR和类似FCR的化学免疫治疗仍应保持治疗标准，而基因组特征不利的患者应接受伊布替尼治疗，或没有CD20单克隆抗体。尽管关键的MURANO试用10由Peter MacCallum癌症中心和澳大利亚皇家墨尔本医院的MBBS博士John Seymour提出，未对以前接触过激酶抑制剂的患者进行维奈托克联合利妥昔单抗方案的测试，存在大量现实世界数据来支持维奈托克用于伊布替尼和/或idelalisib失败的患者。此外，在BCL2中发现Gly101Val突变会导致对 维奈托克 的获得性耐药，这是一个重要的转化发现，可以刺激新一代BCL-2拮抗剂的开发，与BTK抑制剂一样，尽管蛋白质相互作用比活化激酶更难靶向。

　　本文是《血液学顾问》对美国血液学会（ASH）2018年会议的报道的一部分。

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