甲磺酸仑伐替尼胶囊说明书

　　请仔细阅读说明书并在医生指导下使用

　　【药品名称】甲磺酸仑伐替尼胶囊(乐卫玛® LENVIMA® )。

　　【性状】本品内容物为白色至类白色颗粒。

　　【适应症】本品适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。本品关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者，此类患者尚无可用的研究数据。

　　【规格】4mg (按C21H19ClN4O4计算)

　　【用法用量】

　　推荐剂量：对于体重＜60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 8 mg(2 粒 4 mg 胶囊)，每日一次；对于体重≥60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 12 mg(3 粒 4 mg 胶囊)，每日一次。

　　给药方法：口服。本品应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。本品应整粒吞服，也可以将本品(不能将其打开或压碎)与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合，形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少 10 分钟，搅拌至少 3 分钟以溶解胶囊壳，然后吞服混悬剂。饮用后，必须将相同量的水或苹果汁(一汤匙)加入玻璃杯中，搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体。如果患者遗漏一次用药且无法在 12 小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

　　在对本品进行剂量调整(暂停、减量)之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应；应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险。

　　【监测、剂量调整和停药】可能需要暂停给药、调整剂量或停止本品治疗来管理某些不良反应。轻度至中度不良反应(例如 1 级或 2 级)一般无需暂停给药，除非积极治疗后，患者仍不耐受。重度 (例如 3 级)或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应改善至 0-1 级或基线。根据不良反应进行剂量调整的详细信息参见.监测、剂量调整和停药的详细信息参见.

　　 1.根据不良反应进行剂量调整

　　*当不良反应为实验室异常4级时，如果判断为非危及生命，均可按照3级不良反应进行处理治疗。

　　 2 监测、剂量调整和停药的详细信息

　　不良反应依据美国《国家癌症研究院(NCI)不良事件通用术语标准》进行分级。

　　【不良反应】本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由甲磺酸仑伐替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。REFLECT研究中中国大陆+台湾+香港(CTH)人群安全性特征总结。 5 总结了在中国大陆+台湾+香港人群中≥10%的接受仑伐替尼治疗的患者发生的不良反应。

　　 6 中总结了中国大陆+台湾+香港人群中≥2%的接受仑伐替尼治疗的患者发生 3-4 级实验室检查异常。

　　【禁忌】对本品任何成分过敏者；哺乳期妇女。

　　【注意事项】

　　高血压：仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告，该事件通常发生在治疗早期。在接受仑伐替尼治疗之前，血压(BP)应得到良好控制。如果已知患者患高血压，则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1周。已有高血压控制不良的严重并发症(包括主动脉夹层)的报告。早期检出高血压并予以有效管理对减少仑伐替尼给药暂停和减量很重要。血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗。在仑伐替尼治疗1周后应监测血压，之后两个月内每2周监测一次，其后每月监测一次。应根据患者的临床状况个性化选择降压治疗方案，并遵循标准治疗。对于既往血压正常的患者应当在观察到血压升高时开始使用一种降压药进行单药治疗。对于已经接受降压药治疗的患者，如果适当，可以增加当前药物的剂量，或者加入一种或几种不同类型的降压药。必要时，按7中的建议管理高血压。

　 7 高血压管理推荐

　　蛋白尿：仑伐替尼治疗患者中已有蛋白尿的报告，该事件通常发生在治疗早期。应定期监测尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2+，则可能需要暂停给药或调整剂量或停药。如果发生肾病综合征，应停用仑伐替尼。

　　肾衰竭和肾功能不全：仑伐替尼治疗患者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告。确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量不足。应当积极治疗胃肠毒性，以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药。

　　心脏功能障碍

　　可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)

　　肝脏毒性：在REFLECT试验中接受仑伐替尼治疗的HCC患者中，与索拉非尼治疗的患者相比，肝脏相关不良反应包括肝性脑病和肝衰竭(包括致死反应)的报告频率更高。更严重的肝功能不全的患者和/或基线时更大肝脏肿瘤负荷的患者发生肝性脑病和肝衰竭的风险更高。75岁及以上患者也更频繁发生肝性脑病。在发生疾病进展的患者中报告了大约半数的肝衰竭事件和三分之一的肝性脑病事件。

　　中度肝功能不全(Child - Pugh B)的HCC患者中的数据非常有限，目前尚无重度肝功能不全(Child - Pugh C)的HCC患者的数据。由于仑伐替尼主要通过肝代谢消除，因此预期中度至重度肝功能不全患者中的暴露预期增加。

　　在肝功能不全患者中推荐进行总体安全性的密切监测。开始治疗前应监测肝功能，之后治疗期间最初2个月每2周监测一次，随后每月监测一次。HCC患者应监测其肝功能是否恶化(包括肝性脑病)。若发生肝脏毒性，可能有必要中断给药、调整剂量或停药。

　　动脉血栓栓塞

　　出血

　　胃肠穿孔和胃肠瘘形成

　　非胃肠瘘

　　QT 间期延长

　　腹泻

　　促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍：仑伐替尼治疗患者中已有甲状腺功能减退症的报告。应在仑伐替尼治疗开始前及治疗期间定期监测甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医学实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常。

　　伤口愈合并发症

　　胚胎-胎儿毒性：应告知妊娠女性其对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在仑伐替尼治疗期间和末次剂量后至少 30 天内采取有效的避孕措施。

　　【药理毒理】

　　药理作用：仑伐替尼是一种酪氨酸激酶(RTK)受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK,包括成纤维细胞生长因子(FGF)，受体FGFR1、2、3和4，血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFRα、KIT和RET.仑伐替尼与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF信号通路，体内可降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用。

　　【药代动力学】

　　吸收：口服给药后，仑伐替尼被快速吸收，通常在给药后 1 至 4 小时观察到 tmax.食物不影响吸收程度，但可减缓吸收速度。当与食物同服时，健康受试者的血浆浓度达峰时间延迟 2 小时。尚未确定人体中的绝对生物利用度；然而，物料平衡研究数据表明其大约为85%。仑伐替尼在犬(70.4%)和猴(78.4%)中表现出良好的经口给药生物利用度。

　　分布：仑伐替尼与人血浆蛋白的体外结合率较高，范围为 98% - 99%(0.3 - 30μg/mL,甲磺酸盐)。主要与白蛋白结合，与 α1-酸性糖蛋白和 γ-球蛋白轻度结合。

　　消除：本品血浆浓度达峰后，血浆浓度呈双指数下降。仑伐替尼的平均终末指数半衰期约为 28 小时。

　　【贮藏】不超过30°C保存。

　　【包装】双铝泡罩包装，10粒 x 3板/盒

　　【有效期】48个月

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