在HER2阳性乳腺癌的临床治疗中针对HER2的靶向药物云集，比如目前国内比较常用的曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗，以及国外的二线标准用药T-DM1、拉帕替尼等。都在HER2乳腺癌的临床试验中获得不错的治疗疗效。目前也形成了以曲妥珠单抗为基础的一线治疗，帕妥珠单抗联合曲妥、T-DM1单药、卡培他滨联合拉帕替尼的二线治疗方案。而HER2的靶向新药贺俪安/来那替尼依然能在其中立足，并用于曲妥珠治疗后的乳腺癌患者，得益于它独特的治疗机理。

　　优势一

　　作用靶点广泛而特异，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1耐药后可以考虑来那替尼为主的治疗。

　　贺俪安/来那替尼Neratinib可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物。

　　既往研究发现使用曲妥珠单抗耐药的原因之一是由于HER1（EGFR）的旁路扩增，HER1与HER2在下游的信号通路中有交差作用，通过旁路激活引发肿瘤发展。而来那替尼广泛的靶点覆盖可以很好的避免此漏洞，这是逆转耐药的原因之一。

　　而在三个靶点中，来那替尼主要通过抑制HER2信号通路发挥抗癌作用，这与其他靶药类似。但关键不同的是，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1属于大分子单抗，在发挥作用时结合的是HER2蛋白的胞外受体结合区。而在经过上述药物长期治疗后，肿瘤细胞也会做出抵抗，发生HER2基因的继发突变，引发HER2蛋白胞内分子的变化，导致自发性磷酸化，激活下游通路。曲妥之类的药物由于作用于胞外对此爱莫能助，这是重要的耐药原因。而来那替尼则很好地避免了这一点，它结合的位置不在胞外，而在HER2胞内区的ATP结合蛋白区，在通路的下游进行截流，很好地抑制所有的异常激活带来的肿瘤发展。这是逆转耐药的另一重要原因。

　　因此对于胞外HER2靶药曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1耐药后可以考虑来那替尼为主的方案治疗，目前单药没有明确的试验，但与化疗联合使用已有很多，后面会介绍到。

　　优势二

　　HER2存在点突变时，可以使用贺俪安/来那替尼。

　　HER2除了发生扩增外，其基因也可以发生原发的突变，与上述提到的继发突变一致。HER2的点突变主要发生在两个区域：HER2蛋白胞外结构域（309-310位氨基酸）和酪氨酸激酶结构域（755-781位氨基酸）。目前已经发现的HER2点突变有：G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C.细胞系的实验证明，上述突变均对临床试验的药物来那替尼敏感，同时大部分突变对拉帕替尼敏感，但L755S和del755–759对拉帕替尼耐药，进一步的药物疗效还需要大规模的临床试验验证。据分析，HER2点突变在乳腺癌中的发生频率只有2% - 4%，虽然比较低，但是针对HER2点突变进行用药仍然可以获得较好的疗效。

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