目前有4种PARPi获批用于临床：奥拉帕尼(Olaparib)、卢卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)和他拉唑帕尼(Talazoparib)，其获批情况见下表。

       简言之，奥拉帕尼是2014年获批用于治疗三线及以上化疗后生殖系BRCA突变致转移性卵巢癌的首个PARPi.卢卡帕尼作为单药治疗于2016年获批，用于治疗体细胞或生殖系BRCA突变引起的晚期卵巢癌患者。

       2017年，基于无进展生存期观察结果改善，批准奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼作为既往接受过铂类药物化疗的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。上述批准涵盖了BRCA突变的阳性和阴性患者，或不考虑BRCA状态，极大促进了PARPi在更广泛患者中的使用。奥拉帕尼还获批作为胰腺癌患者子集的维持治疗。

       2018年，FDA批准他拉唑帕尼用于治疗有害生殖系BRCA突变引起的HER2阴性转移性乳腺癌。由于PARP的诱捕作用机制，他拉唑帕尼的效力可达到奥拉帕尼的100多倍，从而干扰细胞的复制能力。

       由于HR缺陷，BRCA突变引起的癌症，基因组非常不稳定，因此免疫原性更强。基于这一观念，提出PARPi可与免疫治疗联合使用的假设。

       抗PD-L1药度伐利尤单抗已在尿路上皮癌患者中显示出疗效。奥拉帕尼引起的DNA损伤扩增可增加肿瘤突变负荷，进而通过上调PD-L1表达增强肿瘤免疫原性。因此，在实体瘤患者中，通过奥拉帕尼与度伐利尤单抗联合治疗产生的协同作用，可使ORR达到67%。

       致癌信号通路负责抗癌药物的耐药性。克服PARPi耐药性，研究人员正在重点关注下游或替代致癌信号通路，如雄激素受体（AR）、丝裂原活化蛋白激酶（MEK）和布罗莫结构域（BRD4）通路。体外和体内研究均表明，MEK抑制剂可增加PARPi治疗的敏感性，已开始联合使用PARPi与致癌信号传导抑制剂（如MEK抑制剂）的研究。

       已在一项2期试验中，开展 AR和PARP双重阻断治疗转移性、去势抵抗性前列腺癌患者的有效性研究。与阿比特龙单药治疗相比，接受奥拉帕尼与阿比特龙联合治疗的患者，生存数据更佳。

       更多详情请访问 奥拉帕尼/奥拉帕利 https://www.kangbixing.com/bxyw/alpn/