一、用于KRAS突变患者

　　1.初期探索，单药失利。

　　司美替尼单药治疗KRAS、NRAS、HRAS或BRAF突变的肺癌患者，疗效有限未能达到主要疗效终点。在一项包含非小细胞肺癌、小细胞肺癌和胸腺恶性肿瘤患者的篮子试验中，对于KRAS、NRAS、HRAS或BRAF突变的患者采用司美替尼单药治疗。在9例可评估的NSCLC患者中，只有11%患者达到PR,中位PFS为2.3个月，中位OS为6.5个月，未达到主要疗效终点。11例RAS/RAF突变的患者接受了司美替尼治疗。未能达到主要疗效终点。提示单药MEK,对于该通路基因突变驱使的肺癌治疗是不可行的。机制分析可能存在旁路活化的可能。也因此引发了MEK抑制剂联合其他治疗策略的探讨。

　　2.尝试联合策略，初显成效。

　　司美替尼联合多西他赛治疗KRAS突变NSCLC,OS明显改善。在一项随机的、安慰剂对照的、二阶段试验中，在以前治疗过的KRAS突变型NSCLC患者中，将司美替尼加多西他赛治疗与安慰剂加多西他赛治疗作对比。44例患者随机接受司美替尼（75毫克，每天两次)和多西他赛(75毫克/平方米，每三周一次），43例患者接受安慰剂和多西他赛治疗。大多数患者（79.3%)有腺癌，只有14%(12/87）有鳞状细胞癌或腺鳞癌。主要研究终点是OS.对于接受司美替尼和多西他赛的患者，OS有改善的趋势(9.4个月比5.2个月；死亡的HR为0.80，80%CI0.56-1.14，单面p=0.207） 司美替尼组的中位PFS明显延长( 5.3个月比2.1个月). 司美替尼组的ORR也较高(37% vs. 0%).但联合也带了毒性的增加，与多西-安慰剂组相比，司美替尼组有更多患者有3级或更高不良反应。(67% vs. 55%). 司美替尼组相比多西他赛-安慰剂组，3-4级发热性中性粒细胞减少更常见。(18% vs. 0%). 司美替尼组常发生的常见非血流学不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、周围水肿和皮疹，但这些不良反应大多为1级或2级。虽然试验没有达到其主要终点，但总体上有希望的结果刺激了进一步的研究。

　　3.三阶段验证联合策略，疗效提升，但未达到主要研究终点。

　　司美替尼联合多西他塞相比单独多西没有改善主要研究终点PFS.尽管二阶段的研究取得了有希望的结果，但在510例晚期KRAS突变NSCLC(SELECT-1) 三阶段随机随访中，尽管这项研究与二阶段试验设计相同，司美替尼联合多西他塞相比单独多西没有改善主要研究终点PFS.两组OS也无差异 (8.7个月对比7.9个月 ). 司美替尼组ORR为20.1%，安慰剂组为13.7%。司美替尼和多西紫杉醇的副作用与二阶段试验总体上相似，但由于强制使用粒细胞集落刺激因子，第三阶段试验中中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的情况比二阶段试验少。为什么司美替尼组第三阶段的研究中表现不佳目前尚不清楚。

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