奈拉替尼/贺俪安（又被误译为来那替尼）是人类表皮生长因子受体HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，根据ExteNET研究结果，先后被美国和欧盟批准用于HER2阳性早期乳腺癌术后患者的强化辅助治疗，可以显著减少曲妥珠单抗1年辅助治疗后的浸润病变或死亡风险。不过，由于ExteNET研究未强制采取腹泻预防措施，3级腹泻患者达40%，腹泻所致停药达17%。

　　2020年5月25日，欧洲肿瘤内科学会《肿瘤学报》在线发表美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心、洛杉矶加利福尼亚大学、南阿拉巴马大学、圣路易斯华盛顿大学、旧金山加利福尼亚大学、圣露西港血液科肿瘤科协作组、匹兹堡大学医疗中心、圣巴纳巴斯医疗中心、雷德兰兹社区医院、东南地区医疗中心、罗格斯大学、科珀斯克里斯蒂海湾癌症中心、北密西西比医疗中心、美洲狮生物技术公司、澳大利亚基督复临安息日医院、科廷大学、西班牙塞维利亚大学、马德里大学、加拿大多伦多大学、麦吉尔大学的CONTROL研究报告，探讨了改善HER2阳性早期乳腺癌术后患者奈拉替尼强化辅助治疗所致腹泻毒性的若干策略。

　　NCT02400476: An Open-Label Study to Characterize the Incidence and Severity of Diarrhea in Patients With Early-Stage HER2+ Breast Cancer Treated With Neratinib and Loperamide (PUMA-NER-6201)

　　该国际多中心非盲定群二期临床研究于2015年2月25日～2019年10月21日从美国、加拿大、西班牙、澳大利亚的12家医院入组HER2阳性早期乳腺癌术后完成曲妥珠单抗辅助治疗患者501例，随机分为4组：

　　奈拉替尼＋洛哌丁胺组：137例

　　奈拉替尼＋布地奈德＋洛哌丁胺：64例

　　奈拉替尼＋考来替泊＋洛哌丁胺：136例

　　奈拉替尼＋考来替泊＋必要时洛哌丁胺：104例

　　奈拉替尼剂量递增＋必要时洛哌丁胺：60例

　　全部患者每天口服奈拉替尼/贺俪安240毫克连续1年，第1～28天或第1～56天或必要时口服洛哌丁胺（易蒙停）预防腹泻，主要研究终点为≥3级腹泻发生比例。

　　结果，治疗持续中位11个月期间未见4级腹泻，3级腹泻发生比例都低于ExteNET研究：

　　ExteNET研究：40%

　　奈拉替尼＋洛哌丁胺：31%

　　奈拉替尼＋布地奈德＋洛哌丁胺：28%

　　奈拉替尼＋考来替泊＋洛哌丁胺：21%

　　奈拉替尼＋考来替泊＋必要时洛哌丁胺：32%

　　奈拉替尼剂量递增＋必要时洛哌丁胺：15%

　　全部患者3级腹泻发生次数中位1次，各组患者3级腹泻持续天数1.0～2.0天。大多数3级腹泻和腹泻相关停药发生于第1个月。

　　腹泻相关停药比例：

　　ExteNET研究：17%

　　奈拉替尼＋洛哌丁胺：20%

　　奈拉替尼＋布地奈德＋洛哌丁胺：8%

　　奈拉替尼＋考来替泊＋洛哌丁胺：4%

　　奈拉替尼＋考来替泊＋必要时洛哌丁胺：8%

　　奈拉替尼剂量递增＋必要时洛哌丁胺：3%

　　健康相关生活质量评分下降幅度并未超过有临床意义的临界值。

　　因此，该研究结果表明，通过未雨绸缪地预防用药或剂量递增，能够改善奈拉替尼的耐受性，与ExteNET研究相比，奈拉替尼所致≥3级腹泻的发生比例、停药比例、持续天数较少，尤其奈拉替尼/贺俪安剂量递增策略，可以减少强制预防用药和不良反应，故积极的预防措施有助患者在推荐疗程内坚持服用奈拉替尼。

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