美国癌症研究协会（AACR）在线会议上公布了一项最新研究数据，即拉罗替尼在治疗原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合的肿瘤中，无论是成人和儿童均可明显获益，且获益时间较持久。但是在有其他神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）改变（点突变和扩增）的患者中，效果却不是十分理想。这些研究结果表明，在临床工作中可进行NTRK基因融合检测，从而分选出可从拉罗替尼治疗中受益的患者，意义重大，应该在临床工作中普及。

　　拉罗替尼作为选择性的TRK受体抑制剂，已在美国被批准用于治疗NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤。NTRK基因融合可持续激活TRK信号传导，而该药可成功抑制该通路。

　　汇总分析显示，在NTRK基因融合的成人或儿童中，应用该药物后达到了79％的客观应答率。

　　美国MD 安德森癌症中心的癌症治疗学部副主席David S. Hong博士及其同事汇集了3项临床试验数据以评估拉罗替尼对无NTRK融合患者的疗效。其中成人的拉罗替尼治疗量为100 mg 2/d,儿童为100 mg/m2 2/d（最多100 mg 2/d）。主要的治疗有效性评估包括ORR、缓解持续时间、PFS和OS.研究人员还评估了不良事件。共159例NTRK融合患者，涵盖17种肿瘤类型，包括软组织肉瘤（23％）、婴儿纤维肉瘤（18％）、甲状腺癌（16％）和唾液腺癌（13％）。分析还包括73例无融合改变的患者，该组代表25种肿瘤类型，包括肺癌（14％）、软组织肉瘤（12％）和结肠癌（11％）。在融合组中，大多数融合见于NTRK1（40％）或NTRK3（55％）中。在非融合组中鉴定出的NTRK改变包括点突变（11％），扩增（7％），重排（4％）和缺失（1％）。非融合组中还有24例患者有其他癌基因改变。融合组和非融合组的基线水平（性别）是均衡的，但非融合组患者年龄较大（中位年龄为58岁和43岁），大多数患者以前接受过癌症治疗（融合治疗为94％，非融合治疗为97％），非融合组患者接受过三线及以上治疗比例较高（63％比26％）。

　　融合组的中位治疗时间为7.9个月，非融合组为1.7个月。

　　研究者报道融合组的ORR为79% (95%CI:72~85)，其中24例(16%)达到完全缓解，97例(63%)达到部分缓解，19例(12%)显示病情稳定，9例(6%)显示病情进展。平均反应时间为35.2个月(95%CI:22.8~不可估计)。

　　非融合组中只有1例患者对拉罗替尼有反应。患者接受了NTRK1扩增，部分反应持续了3.7个月。

　　非融合组17例(23%)病情稳定，48例(66%)病情进展。

　　至数据截止日期，64%的NTRK融合患者仍在接受拉罗替尼治疗，最长持续时间为47个月。在非融合组中，除1例患者接受了27个月的治疗外，其他患者均在平均2.5个月后停止治疗。

　　融合组患者的中位反应时间(35.2个月 vs. 3.7个月)、PFS(28.3个月vs. 1.8个月)和OS(44.4个月vs. 10.7个月)都长于非融合组。

　　不良反应方面，多数不良事件为1级或2级。与融合组相比，非融合组患者发生3级或4级不良事件(58% vs. 49%)或因不良事件停止治疗(25% vs. 6%)的可能性更大。

　　专家视点

　　耶鲁大学Patricia Mucci LoRusso博士就此研究发表观点。

　　只有TRK融合的患者才能从拉罗替尼治疗中获益。尽管治疗效果起初不错，但从PFS和OS曲线可以看出，最终仍有数名患者进展。这些病人为什么会进展？耐药的机制是什么，可以克服这种耐药么？对获得性耐药机制我们到底了解多少？

　　Drilon及其同事于2017年发布了他们的研究数据，入组的31例患者中约10％的患者有旁路机制，约25％的患者无法确定其耐药机制，而在剩下的65％中，他们研究发现了与TRK融合直接相关的获得性耐药机制，其中对第一代抑制剂耐药的最大突变是溶剂前沿。TRK融合具有二级突变的特征，已经有几家公司在研发第二代TRK抑制剂，可对抗二级突变。

　　那么，我们应该如何治疗这些患者呢？一线TRK抑制剂治疗失败后，我们需要确定其耐药机制，并可采取联合用药的方法来治疗耐药机制通路上的位点。后续可考虑使用第二代TRK抑制剂，当肿瘤进展后，应再次明确这些肿瘤的耐药机制，以确定后续的最佳治疗方案。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650。

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