世界范围内，结直肠癌的发病率及死亡率分别高居第二及第四，并且同时性转移结直肠癌发生率接近30%。瑞格菲尼是一种多激酶小分子抑制剂，可用于晚期结直肠癌的治疗，然而结直肠癌的固有及获得性耐药限制了瑞格菲尼的临床应用。因此，基于耐药性产生原因开发出增强晚期结直肠癌对瑞格菲尼的响应具有重要的临床意义。近日，匹兹堡肿瘤研究中心Zhang Lin 教授联合中南大学湘雅医院裴海平教授团队成员在生物医学1区杂志《Theranostics》(2019 IF: 8.579)上发表论文，提出了针对瑞格非尼抵抗的结直肠癌治疗新方案，具有重要的临床转化意义。

　　Mcl-1蛋白属Bcl-2家族抗凋亡蛋白，在细胞凋亡过程中发挥重要作用。Zhang Lin 教授研究团队前期研究发现瑞格菲尼通过诱导FBW-7 依赖的Mcl-1蛋白降解进而促进结直肠癌细胞凋亡，而Mcl-1 磷酸化位点突变的结肠癌细胞（Mcl-1-KI）能够通过阻止瑞格菲尼诱导Mcl-1的磷酸化后降解进而抑制凋亡反应，同时FBW-7突变导致Mcl-1无法降解是瑞格菲尼原发性或获得性耐药的重要影响因素。

    在本研究中，首先在体外体外证明Mcl-1抑制剂能够逆转Mcl-1-KI及FBW7突变的结肠癌细胞对瑞格菲尼的耐药性是通过与Mcl-1蛋白结合而释放促凋亡蛋白PUMA 导致癌细胞的凋亡。为了进一步研究Mcl-1抑制剂联合瑞格菲尼的临床转化价值，研究团队建立了PDO（病人肿瘤组织来源的类器官平台）和PDX（病人肿瘤组织来源的异种肿瘤模型）系统。结果同样表明Mcl-1单药及瑞格菲尼单药对FBW-7突变的PDO 及PDX均无明显抗肿瘤作用，而二者联合的抗肿瘤作用显著增强，证明该联合用药方案可能有重要的临床转化意义。

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