新型抗肿瘤药物临床应用指导原则之帕博丽珠单抗

　　制剂与规格：

　　注射液：100mg（4ml）/瓶

　　适应证：

　　1. 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。

　　2. 帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗。

　　3. 帕博利珠单抗联合阿昔替尼适用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。

　　4. 适用于经一线治疗治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

　　合理用药要点：

　　非小细胞肺癌

　　1. 只要观察到临床获益，应继续使用帕博丽珠单抗治疗至疾病进展或发生不可接受的毒性，有可能观察到非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

　　2. 帕博利珠单抗经国家药品监督管理局获批的首个一线肺癌适应证是基于全球Ⅲ期临床研究KEYNOTE-189研究结果，在中国获批的肺癌适应证剂量是200mg固定剂量，通过静脉注射给药，每3周一次，每次持续至少30分钟。

　　3. 在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。

　　4. 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。

　　5. 发生4级或复发性3级不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应永久性停用帕博利珠单抗。

　　6. 老年患者（≥65岁）无需调整剂量。

　　7. 轻或中度肾功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能不全患者的数据有限。

　　8. 轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行本品的相关研究。

　　9. 帕博利珠单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月）。

　　10. 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用皮质类固醇治疗。当免疫相关的不良反应改善至≤1级时，需至少一个月的时间逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。基于有限的临床研究数据，发生皮质类固醇无法控制的免疫相关不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级，且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg泼尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。

　　11. 在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用帕博利珠单抗治疗。

　　12. 如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止帕博利珠单抗治疗。

　　13. 帕博利珠单抗是一种人单克隆抗体，因单克隆抗体不经CYP450或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响帕博利珠单抗的药代动力学性质。

　　※14. 美国FDA、欧盟EMA和日本PMDA批准帕博利珠单抗的适应证还包括：在排除EGFR或ALK阳性基础上，用于PD-L1表达≥1%的晚期NSCLC二线单药治疗；联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇和铂类化疗用于晚期鳞状细胞肺癌一线治疗。美国FDA批准帕博利珠单抗单药适用于经铂类为基础的化疗方案以及至少一种其他疗法治疗失败的晚期小细胞肺癌患者(即三线及三线以上的治疗)。目前国内尚未获批这些适应证，可在与患者充分沟通的情况下使用。

　　肾透明细胞癌

　　1. 未经全身系统性治疗的晚期肾透明细胞癌患者或者既往靶向治疗失败后的晚期肾细胞癌患者。

　　2. 帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗适应症是基于全球Ⅲ期KEYNOTE-426临床研究的结果。帕博丽珠单抗通过静脉注射给药200mg固定剂量，每3周一次，每次持续至少30分钟，阿昔替尼 5mg bid口服（部分患者进行了剂量滴定）。该联合方案已获得美国FDA批准，但目前尚未得到中国NMPA的获批，已经获得2019版CSCO肾癌诊疗指南的推荐，可在与患者充分沟通的情况下考虑使用。

　　3. 对于既往靶向治疗失败的晚期肾透明细胞癌，可以考虑帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于二三线治疗。

　　4. 在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。

　　5. 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。

　　6. 根据副反应判断其与药物的相关性。如发生4级或复发性3级，考虑与帕博丽珠单抗相关的不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，应永久性停用帕博利珠单抗。有关阿昔替尼的具体用法详见阿昔替尼部分的介绍。

　　7. 老年人群的数据尚不明确，轻或中度肾功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能不全患者的数据有限。

　　8. 轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行本品的相关研究。

　　9. 帕博利珠单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测。

　　10. 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，暂停帕博利珠单抗治疗并给予糖皮质激素或非糖皮质激素性免疫抑制剂治疗。必要时与相关领域学科进行多学科诊疗。

　　黑色素瘤

　　1. 对于经一线治疗治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者推荐给药方案为2mg/kg,静脉输注30分钟以上，每3周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。

　　2. 主要不良反应是疲劳、瘙痒、腹泻和皮疹。接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关性不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关性不良反应可同时发生在多个器官系统，需要对于疑似病例进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用糖皮质激素治疗。当免疫相关性不良反应改善至≤1级时，需至少一个月的时间逐步减少糖皮质激素的用量直至停药。倘若发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时，可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级，且糖皮质激素剂量已降至≤10mg泼尼松或等效剂量，可在最后一次使用帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应以及任何4级免疫相关性不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。

　　3. 出现轻度或中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。对于重度的输液反应，必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗。

　　4. 孕妇在妊娠期使用可能会对胎儿造成伤害，除非孕妇的临床疾病需要，妊娠期不得用药。建议育龄女性在用药期间采用高效避孕方法，并在最后一次用药后四个月内持续避孕。不能排除本品对新生儿的风险，应权衡哺乳对胎儿的获益以及本品治疗对女性患者的获益来决策。

　　5. 尚未确定18岁以下儿童使用本品的安全性和疗效，在老年人群中不需要进行剂量调整。

　　6. 在使用该药前避免使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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