惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）生长速度缓慢，大多数患者就诊时已进展为Ⅲ/Ⅳ期。各种放、化疗虽然可以控制病情，但患者常因放、化疗的毒副作用望而却步。因此，探索安全、有效的一线治疗方案对于改善患者的长期预后至关重要。近年来，来那度胺联合利妥昔单抗的R2无化疗（chemo-free）联合疗法进入人们视野，相关的RELEVANCE 及AUGMENT III期研究结果也令人欣喜。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了来那度胺在淋巴瘤治疗中的R2无化疗联合治疗方案。如今，来那度胺新适应症的上市申请已被我国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入拟优先审评名单，这将推进中国惰性淋巴瘤患者治疗进入“无化疗时代”的步伐。

　　来那度胺是一种免疫调节剂，能够抑制TNF-α、IL-1、IL-6及IL-12的分泌，促进人外周血单核细胞分泌抗炎因子IL-10，从而诱导肿瘤细胞凋亡。另外，来那度胺还能够诱导CD28因子的酪氨酸磷酸化，达到杀伤肿瘤细胞的作用。同时，还能够活化NK细胞，增强免疫调节。因此，基于上述机制，来那度胺与利妥昔单抗联用的R2方案可增强抗肿瘤作用，克服利妥昔单抗耐药，达到协同治疗的效果。对此，2项多中心III期临床研究——RELEVANCE及AUGMENT研究进一步评估了R2方案的疗效和安全性。

　　R2方案治疗FL患者优效安全　RELEVANCE III期临床研究结果解读

　　RELEVANCE研究是首个应用chemo-free方案治疗初治FL的一项多中心、国际性、Ⅲ期优效性随机试验。最新的RELEVANCE研究结果显示，中位随访37.9个月时，R2方案与利妥昔单抗联合化疗方案的疗效相近（图1），且具有更好的安全性，或将改变FL的治疗格局。

　　RELEVANCE研究的最新事后分析——微小残留病变（MRD），即R2方案的分子缓解水平分析结果显示，一线采用R2方案治疗的FL患者具有很高的分子学缓解（达到MRD阴性），提示患者可获得更好的无进展生存（PFS）。

　　因此，根据目前的研究结果，来那度胺联合利妥昔单抗的R2 chemo-free方案对于初治晚期、高肿瘤负荷FL患者，可以作为有效的一线治疗选择之一。目前，最新版NCCN指南已将该方案推荐为FL患者的一线治疗方案。另外，中国临床肿瘤学会（CSCO）新近发布的淋巴瘤诊治指南中，R2方案也是一线治疗FL的II级推荐。

　　R2方案治疗R/R惰性淋巴瘤安全有效AUGMENT III期临床研究结果解读

　　AUGMENT III期临床研究进一步评估了R2方案较安慰剂联合利妥昔单抗在至少接受过1次治疗的滤泡型淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者中的疗效和安全性。结果显示，在中位随访时间为28.3个月的情况下，R2方案较安慰剂组显著提高了患者的PFS（39.4个月vs 14.1个月）（图2），总缓解率（78% vs 53%）、持续缓解时间（37个月vs 22个月）也显著优于对照组。

　　同时，R2方案的治疗效果还显著改善ORR（78% vs 53%）、CR（34% vs 18%）等次要和探索性事件终点。与利妥昔单抗单药方案相比，服用1年以上的R2方案可使疾病进展风险降低54%，中位PFS增加2年以上。R2方案组在对治疗反应的持续时间、无事件生存期、至二次治疗间隔时间及二次治疗后PFS等方面均有更优结果。

　　整体来看，R2方案安全性较好。虽然R2方案组3~4级中性粒细胞减少症发生率较高，但析因分析表明，3~4级中性粒细胞减少症的发生不影响治疗效果，且多数患者可通过剂量调整和粒细胞刺激因子调节剂控制。

　　此外，在AUGMENT研究相关事后分析中，R2方案方案不仅显著延迟患者再次治疗时间，且能够提高患者对后续治疗的敏感性，同时患者健康相关生活质量（HRQoL）在R2方案治疗期间和不同治疗组间均无显著差异。另外，无论是否存在POD24（一线抗肿瘤治疗后24个月内出现疾病进展），R2方案方案均可显著改善患者的PFS、ORR、CR，显著降低FL患者的复发或疾病进展风险。

　　综上所述，R2方案治疗复发/难治性惰性淋巴瘤（FL、MZL）患者具有临床意义上的疗效优势，且安全可靠，或可作为标准治疗方案之一。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了来那度胺在淋巴瘤治疗中的无化疗（chemo-free）联合治疗方案。此项研究亦有我国15家中心参与，提示R2治疗方案或同样适用于中国惰性淋巴瘤患者人群。

　　来那度胺未来可期“无化疗时代”指日可待

　　来那度胺主要用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤等血液肿瘤。自2013年首次在中国获批上市以来，来那度胺已在中国获批两项针对成年多发性骨髓瘤患者的适应症。2019年5月，美国FDA批准来那度胺联合利妥昔单抗治疗复发或难治性（R/R）惰性淋巴瘤（滤泡型淋巴瘤或边缘区淋巴瘤）患者的新适应症上市，如今这一适应症申请也已被我国国家药品监督管理局纳入拟优先审评名单。来那度胺与利妥昔单抗的R2是第一款治疗这类惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的无化疗（chemo-free）联合治疗方案，基于RELEVANCE研究和AUGMENT研究的保障，为临床医生和患者提供了更多的选择。

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