EGFR突变的第三代靶向药，AZD9291（学名：奥西替尼，商品名：泰瑞沙）在中国内地上市快满一年了，再加上该药物上市之前（以及之后），大量病友服用孟加拉版的仿制药，对该药物出现耐药的晚期肺癌病友越来越多。然而，特异性的第四代靶向药并未出现；众多病友对下一步如何治疗，存在数不清的困惑。

　　1.AZD9291是否耐药，如何评价？

　　药物是否耐药，疾病是否进展，在绝大多数情况下要以影像学为准，可测量病灶增大超过20%或出现了新的转移灶，就是耐药。而患者一般情况变差、体力下降、症状加重、肿瘤标志物升高等，均不能作为独立的判断标准。

　　在临床工作中，经常遇到病友及家属单独凭症状加重或者肿瘤标志物升高，就“武断”地判定药物已经耐药，匆匆忙忙停药或者更换方案，这是欠妥的。

　　2.AZD9291耐药的原因？

　　几乎所有的药物治疗都会出现耐药现象，其根本原因是由于癌细胞的异质性以及动态变化。在一个大的肿瘤组织中，几乎没有两个癌细胞是完全相同的——这就像人类社会有六七十亿人口，作为人类这个物种，每个人都有相同的一面（都有两只手、一个鼻子、一张嘴等），但全世界很难找到两个完全一模一样的人（即使是同卵双胞胎，也是有差异的）。

　　因此，当病友服用某种药物时，一部分癌细胞对药物敏感，逐步被杀灭；而几乎必然地存在着对药物耐药的癌细胞，一开始这部分细胞可能占比很少，但是随着时间推移，逐步繁殖、扩增和富集了起来，渐渐地就表现为临床上可观察、可测量的耐药现象。

　　3.AZD9291耐药的机制？

　　携带EGFR T790M突变的晚期肺癌患者，接受AZD9291靶向药治疗，中位无疾病进展生存时间约为10-12个月。目前来看，耐药的机制主要分为3大类：EGFR基因上又产生的新的突变，其他基因发生了变异，转化为小细胞肺癌。

　　①EGFR基因又发生了新的突变：

　　最常见的是C797S突变，大约占15%-40%的病人是由于产生了这个新的耐药突变，导致了9291的失灵，目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药。其他的少见耐药突变包括：L718Q,G796D等——解决这类问题的根本途径，就是期待更新的靶向药，能特异性地针对这类突变。“升级打怪”，以至于无穷。

　　②其他基因发生了变异：

　　EGFR信号通路被9291给阻断了，为了活命，癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路，比如HER2扩增，BRAF基因突变，MET基因扩增，KRAS突变等——解决这类问题，或许需要靠同时使用9291以及针对性的第二种、第三种靶向药。比如同时携带EGFR和BRAF基因突变的病友，或许可以试一试联合使用AZD9291以及BRAF抑制剂。

　　③转化为小细胞肺癌：

　　大家都知道肺癌分为两大类——小细胞肺癌和非小细胞肺癌。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后，一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见，现在也已经报道出现在了小部分服用AZD9291的病人身上——对于这类病友，可以考虑使用小细胞肺癌方案进行化疗，目前已经有部分成功的案例。

　　4.AZD9291耐药后，疾病进展分为哪几种类型？

　　①缓慢进展：

　　这类病友，全身的一个或多个病灶很缓慢地进展。几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，继续9291治疗，或者9291联合一个温和的、单药的化疗，都是可取的。

　　②局部进展：

　　病人在接受9291治疗过程中，出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的肝转移。那么可以考虑继续9291治疗，同时对进展的局部加一点干预（骨转移可以放疗，肝转移可以介入等）。

　　③全面进展：

　　病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险、预后最差的。一般我们会建议停用9291，考虑化疗或者根据耐药的原因，给予针对性的治疗。

　　5.2016年Nature报道的“第4代靶向药” EAI045，进展如何？

　　这个药物由于生物利用度、毒副作用等原因，诺华公司已经停止开发。贝塔博士也反对病友去找所谓的原料药来进行盲试。

　　6.什么是C797S顺式和反式突变？

　　携带EGFR敏感突变的病友，最常见的突变类型是L858R点突变或者19号外显子缺失突变；而对第一代靶向药耐药，最常见的突变是T790M点突变；这些突变，一般只发生在其中一条染色体上。也就是要么来自于妈妈的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变；要么来自于爸爸的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变。然后这样的病人开始接受AZD9291治疗，平均10个月后，又耐药了，耐药的原因或许正是由于发生了C797S点突变。但是这个突变可以还是发生在原来那条染色体上，也可以是发生在另外一条原本好端端的染色体上——三个突变，都在同一条染色体上，我们称为顺式；假如C797S突变发生在了另外一条染色体上，那就是反式。目前的研究显示，顺式突变更常见。

　　针对C797S反式突变：目前已经有国内外两大研究团队，几乎同时发现：同时使用AZD9291+第一代靶向药，或许可以克服耐药。

　　针对C797S顺式突变：有动物试验提示联合使用爱必妥联合ALK抑制剂AP26113（brigatinib,布加替尼），或许可以克服耐药，但是目前缺乏人体试验数据。

　　7.AZD3759是个什么药？

　　这也是一种EGFR抑制剂，一款专门针对携带EGFR突变、合并脑转移的晚期肺癌患者而开发的“大杀器”。已经公布的临床试验数据显示：18名患者携带EGFR突变、合并脑转移，从来没有吃过其他靶向药，直接吃AZD3759——脑转移的有效率为83%，疾病控制率为89%，其中1人是完全消失；颅外的有效率72%，控制率为94%。从数据上看，该药物对于颅外病灶的控制率和AZD9291大致相当，但是对于脑转移的控制率更高。

　　因此，对于部分由于脑转移病灶进展或者新发而耐药的患者，AZD3759或许是一个可供选择的选项。不过，目前尚缺乏直接的证据显示：对于AZD9291耐药的肺癌脑转移患者，接受AZD3759治疗，疗效一定很好。

　　8.AZD9291耐药后，联合XL184或者INC280，有没有用？

　　AZD9291耐药后，不少病友不想再次穿刺活检，不想再次行基因检测，不想加化疗，不想做放疗，一上来就抱着侥幸心理，联用其他的靶向药。这里面最常被提及的两个药物是：抗血管生成药物XL184（卡博替尼）以及MET抑制剂INC280.

　　吴一龙教授曾经公布过一组临床试验的数据：83名对第一代、第二代EGFR抑制剂耐药的、MET扩增阳性（免疫组化3个加号，或者免疫组化2个加号基因检测证实）的晚期肺癌患者，给予易瑞沙+INC280治疗，有效率为18%，疾病控制率为80%，副作用主要是：低白蛋白血症、水肿、没有食欲以及淀粉酶升高——这项临床试验入组的全是明确为MET扩增的病人，即使如此，EGFR抑制剂联合INC280的有效率依然只有18%；对于AZD9291耐药后，没有做过基因分析，不知道是不是携带MET扩增的病人，盲目尝试靶向药联用280，其有效率或许是不容乐观的。

　　另一项临床试验数据，揭示了EGFR抑制剂联合XL184的疗效。64名对特罗凯耐药的晚期肺癌患者接受XL184联合特罗凯治疗，有效率是8.2%。随后，该研究小组又按照上述小规模临床试验探索出来的最佳剂量进行了拓展试验，结果最初入组的14名患者，有效率只有6.7%，试验被迫提前结束。

　　事实上，后来的研究提示，对MET抑制剂敏感的或许是那些MET基因14号外显子跳跃突变的病友，对XL184敏感的或许是那些RET基因融合突变的病友。而这两类病友所占的比例是不高的，未经检测而盲目联合INC280或XL184，绝大多数病友是无效的。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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