2019年第24届美国神经肿瘤学会（SNO）年会于美国亚利桑那州菲尼克斯举行。每年最新、最权威的神经肿瘤治疗进展都会在这里公布。

　　1 研究背景

　　恩曲替尼（Entrectinib）是一种新型、口服的、具有中枢神经系统活性的，针对NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合，具有较高血脑屏障透过率的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

　　恩曲替尼并不针对某一种特定的癌症类型，而是针对具有NTRK（NTRK1，NTRK2和NTRK3）、ROS1或者 ALK基因融合的肿瘤患者，通过和这三种基因编码的蛋白，分别是TRK（TRKA, TRKB, TRKC）、ROS1以及ALK蛋白结合，从而达到抑制肿瘤的目的。是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性。

　　NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因突变和融合存在于多种儿童实体瘤中：婴幼儿纤维肉瘤(NTRK)、小儿高级别胶质瘤(NTRK, ROS1, ALK)、神经母细胞瘤(ALK)、炎性肌纤维母细胞瘤(ALK, ROS1)。虽然这种基因改变很少见，但随着新一代测序技术用于检测突变和融合，这种改变还在增加。

　　此项临床试验报告了恩曲替尼在儿童复发或难治性实体肿瘤(包括原发性中枢神经系统肿瘤)中的活性。

　　2  研究设计

　　1期研究一共纳入16例复发或难治性实体瘤，剂量采用3+3爬坡设计。进入1B期采用剂量为550mg/m2 (n=7) 或者 400mg/m2 (n=6)。

　　患者中位年龄为7岁，男女比例接近1：1，既往经过多种治疗的复发或难治性肿瘤：化疗、免疫治疗、靶向治疗、单克隆抗体治疗、放疗。一共13例患者具有靶基因改变：12例融合+1例突变。13例具有靶基因改变的患者，不论哪一个剂量组，全部出现肿瘤缩小：达到完全缓解（CR）的 3例，部分缓解（PR）的9例，还有1例继续治疗中。而没有靶基因改变的则全部无效。所有患者的中位治疗持续时间为85天(6-592天)，其中，无靶基因改变患者为56天(6-338天)；而有靶基因改变患者为281天(56-592天)。

　　5 患者的生存状况

　　有靶基因改变的患者，至随访期截止都没有出现进展，而没有靶基因改变的患者中位的无进展生存还不到2个月（如下图）。

　　6 安全性

　　恩曲替尼大多数与治疗相关的不良事件为1/2级(轻度细胞减少和胃肠道紊乱)，总体安全可控，没有5级的不良事件（死亡）发生。

　　剂量限制毒性反应主要为肌酐升高、味觉障碍、疲劳和肺水肿。2例患者分别出现了肺水肿和呼吸困难而中断治疗。11例患者下调剂量，导致剂量下调的不良事件包括体重增加、骨折和感觉障碍(味觉障碍、共济失调)，这些仍然需要密切跟踪(靶效应)。

　　7 结论

　　（1）恩曲替尼的耐受性一般较好；儿童推荐剂量为每天550 mg/㎡。

　　（2）恩曲替尼对具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的儿童难治性中枢神经系统肿瘤和实体瘤，以及ALK突变阳性的神经母细胞瘤患者产生了显著、快速和持久的客观反应。而在缺乏靶基因改变的肿瘤中则没有任何疗效。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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